WWW.MASH.DOBROTA.BIZ
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - онлайн публикации
 

Pages:   || 2 |

«Шадрикова Вера Андреевна СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ ПИРИДИНИЯ И 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

«Самарский государственный технический университет»

На правах рукописи

Шадрикова Вера Андреевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ ПИРИДИНИЯ И

1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Климочкин Юрий Николаевич Самара 2016 СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3

ВВЕДЕНИЕ 4

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8

1.1 Биологическая активность производных адамантана 8

1.2 Химия четвертичных солей пиридиния 17 1.2.1 Получение четвертичых солей пиридиния 18 1.2.2 Химические свойства четвертичных солей пиридиния 22

1.3 Строение и химические свойства 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 30 1.3.1 Строение и конформационные особенности 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 31 1.3.2 Химические свойства N-алкил-1,2,3,6,-тетрагидропиридинов 37

1.4 Строение и конформационные особенности N-замещенных пиперидинов 46 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 53

2.1 Алкилирование пиридиновых оснований галогенидами адамантанового ряда 53 2.1.1 Синтез четвертичных солей пиридина и его аналогов 53 2.1.2 Адамантилирование функциональных производных пиридина 60

2.2 Синтез адамантилсодержащих 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 66

2.3 Гидроарилирование 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 71

2.4 Внутримолекулярные циклизации в ряду 1-(2-R-2-гидроксиэтил)-1,2,3,6тетрагидропиридинов 81

2.5 Биологическая активность синтезированных соединений 90

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 100

3.1. Реагенты и оборудование 100

3.2. Синтез исходных соединений 100

3.3. Алкилирование пиридиновых оснований галогенидами адамантанового ряда

3.4. Адамантилирование функциональных производных пиридинов 110

3.5. Синтез

–  –  –

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ad – 1-адамантил DMAP – 4-Диметиламинопиридин in situ непосредственно в реакционной смеси MGAM – кишечная мальтаза-глюкоамилаза (КФ 3.2.1.20) АИБН – Азо-бис-изобутиронитрил ДМСО – диметилсульфоксид ДМФА – N,N-диметилформамид МФТП 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин НПЭ – неподеленная пара электронов ТБАГС – тетрабутиламмония гидросульфат

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Интерес к химии пиридина и его частично или полностью гидрированным аналогам обусловлен многообразием областей их применения .

Пиридиновый, тетрагидропиридиновый и пиперидиновый циклы являются одними из наиболее часто встречающихся фрагментов в природных и синтетических биологически активных веществах. Четвертичные соли пиридиния нашли применение в качестве алкилирующих агентов, катализаторов межфазного переноса, антисептиков, ионных жидкостей, поверхностно-активных и антикоррозионных средств .

1,2,3,6-Тетрагидропиридиновая система широко используется в качестве предшественника новых биологически активных производных пиперидина и его полициклических аналогов. Зачастую превращения 1,2,3,6-тетрагидропиридинов протекают с образованием смеси стереоизомеров из-за конформационной подвижности цикла и инверсии атома азота .





Одним из путей повышения селективности протекания превращений тетрагидропидинов является введение в исходную молекулу так называемого конформационного якоря – стерически нагруженной функциональной группы, повышающей барьер инверсии цикла. В качестве конформационного якоря обычно используют трет-бутильную и 1-адамантильную группы, причем последняя приобретает все большее распространение. Известно, что модификация молекул адамантановым каркасом зачастую приводит к появлению новых или к расширению набора полезных свойств различных соединений. Многие производные аминоадаматана обладают выраженной физиологической активностью, кроме того, адамантилсодержащие молекулы-кандидаты показывают более высокие значения биодоступности по сравнению с неадамантилированными аналогами .

Для 1,2,3,6-тетрагидропиридинов свойственны катионные и радикальные превращения с образованием полициклических структур. В данном контексте интересно изучить поведение в кислой среде 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил]-1,2,3,6тетрагидропиридинов, у которых возможно кооперативное участие олефинового фрагмента и прекурсоров катиона адамантилкарбинильного типа, приводящее к новым соединениям повышенной степени молекулярной сложности .

Одним из подходов к N-адамантилированным 1,2,3,6-тетрагидропиридинам и пиперидинам является восстановление соответствующих четвертичных солей пиридиния .

Известно, что получение солей пиридина с третичными алкилгалогенидами зачастую осложняется протеканием конкурирующих процессов элиминирования. В случае алкилирования пиридинов галогенидами адамантанового ряда ввиду особенностей строения каркаса элиминирование в большинстве случаев исключено, однако о таких реакциях в литературе встречается лишь несколько упоминаний. Таким образом, изучение особенностей протекания кватернизации пиридина и его аналогов галогенидами адамантанового ряда, а также поиск новых препаративно удобных методов синтеза адамантилсодержащих гидрированных пиридинов представляет значительный интерес .

Цель и задачи исследования .

Целью работы является систематическое изучение взаимодействия пиридиновых оснований с бромпроизводными адамантанового ряда и разработка синтетических подходов к получению N-замещенных частично и полностью гидрированных пиридинов .

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- изучение алкилирования пиридиновых оснований галогенидами адамантанового ряда;

- синтез адамантилсодержащих 1,2,3,6-тетрагидропиридинов и исследование стереселективности превращения тетрагидропиридиновых систем в фенилпиперидины в условиях реакции Фриделя-Крафтса;

- поиск возможных подходов к получению аналогов некоторых алкалоидов на основе внутримолекулярных кислотно-катализируемых циклизаций в ряду замещенных гидроксиэтил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов .

Научная новизна. При взаимодействии 1-бромадамантана с изомерными гидроксипиридинами наряду с продуктами О- и N-алкилирования наблюдается образование продуктов адамантилирования по атому углерода пиридинового цикла .

Обнаружено каталитическое действие 4-диметиламинопиридина на протекание кватернизации пиридина 1-бромадамантаном .

Алкилирование пиридина 1-бромметиладамантаном протекает только с образованием термодинамически более стабильного продукта адамантановой структуры .

Показано, что гидроарилирование 1,2,3,6-тетрагидропиридинов в кислой среде протекает стререоселективно с образованием фенилпиперидинов преимущественно с экваториальной ориентацией фенильной группы .

Впервые показана возможность синтеза аза-полициклических соединений внутримолекулярной катионной циклизацией замещенных -гидроксиэтил-1,2,3,6тетрагидропиридинов .

Практическая значимость работы. Разработаны удобные препаративные методы синтеза адамантилсодержащих пиридинов, тетрагидропиридинов и пиперидинов .

Исследование противовирусной активности in vitro серии синтезированных соединений позволило выявить вещества, активные в отношении вирусов гриппа, герпеса и респираторно-синцитиального вируса. Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-4,5-диметилтетрагидропиридина (27г) показал способность эффективно ингибировать кишечную мальтазу-глюкоамилазу (MGAM) .

Личный вклад автора. В диссертационную работу вошли результаты экспериментальных исследований, выполненных лично автором, либо при его непосредственном участии. Сбор и анализ литературных данных по теме диссертации, а также обсуждение полученных результатов выполнены автором. Интерпретация данных ЯМР и РСА и проведение некоторых спектральных измерений выполнены автором самостоятельно .

Методология и методы диссертационного исследования. В работе использованы стандартные методы органического синтеза и современное научно-исследовательское оборудование для установления структуры синтезированных соединений .

На защиту выносятся следующие положения .

- особенности алкилирования азотистых оснований бромидами адамантанового ряда;

- результаты изучения гидроарилирования адамантилсодержащих 1,2,3,6тетрагидропиридинов в условиях реакции Фриделя-Крафтса;

- исследование внутримолекулярной циклизации 1-[2-(адамантил-1)-2гидроксиэтил]-1,2,3,6-тетрагидропиридинов в кислой среде .

Степень достоверности результатов. Структуры всех синтезированных соединений подтверждены совокупностью данных ИК, ЯМР спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа. Отнесение сигналов ЯМР 1H и 13 C для синтезированных соединений проводилось на основе данных спектров ЯМР C DEPTа также одномерного эксперимента 1D NOE и двумерных экспериментов 1H-1H NOESY, 1H-13C HMQC, HETCOR и HMBC. Конфигурация фенилпиперидинов 31а-д, 32а-з и 41 установлена с помощью двумерной ЯМР 1H-1H NOESY спектроскопии. Структура соединений 31г, 33в и 34в доказана методом рентгеноструктурного анализа .

Квантовохимические расчеты выполнены на вычислительном кластере СамГТУ с использованием программы GAUSSIAN g09а в рамках теории DFT методом B3LYP в базисе 6-311++(d,p) .

Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конференциях: VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев – 2012» (Санкт-Петербург, 2012); Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013); XXVIII Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2014); Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2015, 2016); Международный конгресс по гетероциклической химии «КОСТ-2015»

(Москва, 2015) .

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 3 статьях в российских и международных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 1 патенте на изобретение и 6 тезисах докладов конференций .

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 20 рисунков, состоит из введения, литературного обзора, посвященного, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и списка литературы, включающего 347 наименований .

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ в рамках соглашения 14.577.21.0137 (уникальный идентификатор соглашения RFMEFI57714X0137) .

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Биологическая активность производных адамантана Циклические системы являются одним из неотъемлемых структурных элементов, входящих в состав современных лекарственных средств. Они достаточно часто играют ключевую роль в проявлении молекулой таких свойств как липофильность или полярность, метаболическая стабильность и токсичность [1]. Из 100 наиболее часто встречающихся кольцевых систем в молекулах одобренных к применению лекарственных средств первые три места занимают бензольное, пиридиновое и пиперидиновое кольца;

адамантан занимает 50-е место [1] .

Трициклический фрагмент адамантана и его гетероаналогов обнаружен в некоторых природных биологически активных веществах [2]. Например, нейротоксин тетродотоксин (1), выделенный из рыбы Tora fugu, природный стероид дэгремонтанин (2), содержащийся в соке Kalanchoe daigremontiana [3]. Природные соединения на основе триоксаадамантанового производного – бананина (3), показали хорошую противовирусную активность [2]. Еще одной группой природных веществ, содержащих в составе адамантановый каркас, являются полициклические полипренилированные ацилфлороглюцинолы (PPAP), например, полиизопреноид 4. Данные соединения обладают антисептическим действием, а также могут использоваться в качестве антидепрессантов и антибиотиков [4, 5] .

В настоящее время в мировой медицинской практике применяются семь лекарственных препаратов на основе адамантана: амантадин (5), ремантадин (6), мемантин (7), тромантадин (8), вилдаглиптин (9), саксаглиптин (10) и адапален (11) [6] .

Интерес к каркасным аминам появился в 1960-х годах после обнаружения у гидрохлорида 1-аминоадамантана (амантадина, 5) противовирусной активности в отношении вируса гриппа А [7]. Это открытие стимулировало ученых на поиск других производных адамантана, обладающих схожей активностью. В результате в клиническую практику был введен препарат ремантадин (-метил-1-адамантанметиламин гидрохлорид, 6), оказавшийся более активным по сравнению с амантадином [8] .

В настоящее время установлен механизм действия амантадина и ремантадина. Они ингибируют репликацию вируса гриппа А, блокируя ионный канал М2 небольшого мембранного белка вируса [9-11] .

К настоящему времени установлено, что амантадин обладает противовирусной активностью против ряда вирусов, включая вирус гриппа А, гепатита С и опоясывающего лишая. Так же у амантадина и его диметильного производного – мемантина (7), была обнаружена способность купировать симптомы некоторых заболеваний центральной нервной системы [12-15]. Амантадин назначают в комплексной терапии болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома из-за его способности повышать внеклеточную концентрацию дофамина и препятствовать его обратному захвату .

Мемантин является неконкурентным антагонистом глутаматных N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов) и применятся в терапии болезни Альцгеймера [16, 17] .

Тромантадин (гидрохлорид 1-(адамантил-1)-1-[2-(диметиламиноэтокси)]ацетамида, 8) применяется в качестве противогерпетического средства, эффективен в отношении вируса простого герпеса первого типа, в том числе резистентного к действию производных нуклеозидов (рибавирин, ацикловир) [18] .

Вилдаглиптин (9) и саксаглиптин (10) - активные антигипергликемические препараты, селективные ингибиторы фермента дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), применяются в терапии сахарного диабета II типа [19, 20] .

Адапален (11) применяется для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как акне, фолликулярный кератоз и других [21] .

На российском рынке лекарственных средств представлены еще три препарата на основе адамантана – кемантан (12), бромантан (13), адапромин (14). Кемантан (1гидроксиадамантан-4-он, 12) применяется в медицинской практике как противопаркинсоническое и иммуностимулирующее средство [22]. Бромантан (Nадамантил-2)-N-(п-бромфенил)амин, 13) применяется как психостимулятор, анксиолитик и иммунотропный препарат [23, 24]. Адапромин (гидрохлорид -этил-1адамантилметиламина, 14) применяется как противопаркинсоническое, антидепрессивное и противовирусное средство [25] .

Интерес к фармакологическим свойствам производных адамантана не угасает, подтверждением чему служит издание научных статей, обзоров и монографий, посвященных биологической активности каркасных соединений [26-31] .

Данный интерес обусловлен целым набором фармакологически полезных свойств, которыми адамантан наделяет лекарственные вещества. В первую очередь, это способность фиксироваться на сайтах рецепторов за счет жестко фиксированной геометрии липофильного углеводородного каркаса .

Установлено, что введение в молекулу лекарственного вещества адамантанового фрагмента повышает значение коэффициента распределения logP примерно на три единицы [32]. Такой «липофильный якорь» облегчает транспортировку препарата через клеточные мембраны, позволяет эффективно преодолевать гемато-энцефалических барьер и увеличивает сродство к гидрофобным областям белковых комплексов [33] .

Во-вторых, адамантановый фрагмент наделяет лекарственное средство метаболической стабильностью: сложноэфирные и амидные группы, связанные с трициклическим ядром, менее подвержены действию гидролитических ферментов [34] .

Помимо этого сам каркасный фрагмент может подвергаться только гидроксилированию по узловому или мостиковому атому углерода под действием оксидоредуктаз группы цитохрома Р-450 [35, 36]. Благодаря этому большинство адамантилсодержащих лекарственных средств обладают пролонгированным действием, что, в конечном итоге, позволяет сокращать частоту приёма препарата [26]. Таким образом, адамантановое ядро улучшает фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата .

В-третьих, адамантан является своеобразным остовом с зафиксированными размерами и геометрией, позволяющим формировать пространсвенные структуры с различными функциональными группами со строго определенной ориентацией .

Благодаря большому химическому потенциалу адамантана удалось получить множество новых молекул, содержащих такие заместители, как алициклические, ароматические и гетероциклические фрагменты. Впоследствии оказалось, что введение адамантанового фрагмента в известные лекарственные препараты положительно влияет на их фармакологические свойства. Так были получены модифицированные адамантаном пептиды [37], анаболическе стероиды [38], нуклеозиды [39, 40] и антибиотики [41-43] .

К настоящему времени синтезированы тысячи веществ, содержащих адамантановый фрагмент, изучены их биологические свойства, при этом поиск новых потенциальных лекарств продолжается [44] .

В данном обзоре проиллюстрирован биологический потенциал только адамантилсодержащих насыщенных азотистых гетероциклов с одним гетероатомом .

Первичный анализ структур с одинаковым видом биоактивности показал, что размер входящего в состав гетероциклического фрагмента, наличие в нем заместителей и тип его сочленения с адамантановым каркасом может быть чрезвычайно разнообразен. В связи с этим соединения в обзоре классифицированы по видам проявляемой биологической активности, в первую очередь обсуждается противовирусная активность адамантилсодержащих насыщенных гетероциклических соединений .

Синтезу аналогов ремантадина посвящен цикл работ коллектива под руководством Антониоса Колокоуриса.

Авторы синтезировали библиотеку соединений, в которых адамантановый каркас связан с азотистыми гетероциклическими фрагментами:

азиридином, азетидином, пирролидином, пиперидином. Принцип поиска новых биологически активных молекул заключался в синтезе новых молекул, содержащих в своей структуре фрагмент амантадина или ремантадина, и последующей модификацией полученных молекул фармакофорными группами .

В ряду 2-метилзамещенных циклических аналогов ремантадина 15-17 наилучшую активность в отношении вируса гриппа А H2N2 показал 2-(адамантил-1)-2метилпирролидин (17а), в девять раз превышающий активность ремантадина. Азиридин 15а оказался практически неактивным, азетидин 16а – менее активен, по сравнению с пирролидином 17а. Таким образом, увеличение размера гетероциклического цикла от азиридина до пирролидина приводит к повышению противовирусной активности. NМетилированые продукты 15б-17б оказались практически неактивными в отношении вируса гриппа А [45] .

В продолжение исследования по изучению эффекта влияния изменения размера гетероциклического кольца на противовирусную активность были синтезированы аналоги ремантадина 18-20 [46]. Оказалось, что дальнейшее увеличение размера цикла от пирролидина до гидроазепина негативно сказывается на противовирусной активности. Так 2-(адамантил-1)-пирролидин (18а) оказался в шесть раз более активен по сравнению с ремантадином; 2-(адамантил-1)-пиперидин (19а) – в четыре раза; 2-(адамантил-1)гексагидроазепин (20а) – не обладает активностью. Метилирование по атому привело к неактивным в отношении вируса гриппа А продуктам 18б-20г .

2-(Адамантил-1)пиперидины 19в, 19г, синтезированные как потенциальные противогриппозные препараты, показали хорошую активность в отношении вируса ВИЧно оказались совершенно неактивными по отношению к ВИЧ-2 [47]. Потеря активности в отношении вируса гриппа А аминоадамантанами 19в, 19г обусловлена изменением конформации пиперидинового цикла, вследствие чего увеличилась энергия связывания адамантилпиперидинов с ионным каналом М2 белка .

Группа ученых под руководством Васкеса [48] осуществляла поиск новых биологически активных производных амантадина. Синтезированную серию веществ проверяли на биологическую активность в отношении вируса гриппа А. Оказалось, что 2,2-диметил-1-(пиперидил-1)адамантан не обладает биологической активностью, в отличие от некоторых нециклических аминоадамантанов .

В серии производных 2-замещенного адамантана хорошую активность в отношении штаммов вируса гриппа А H2N2 и H3N2 показали 3-(адамантилпирролидины 21a-г [49] .

В случае 2-(адамантил-2)пиперидина и его 1-метилпроизводного активностью обладает только незамещенный по атому азота пиперидин 22а. Как было доказано набором спектральных и расчетных методов, в пиперидине 22а, в четыре раза более активном по сравнению с амантадином и ремантадином, адамантан занимает экваториальное расположение, а протон при азоте – аксиальное. N-Метилированный пиперидин 22б, не обладающий такой биологической активностью, находится в энергетически более выгодной конформации с транс-диаксиальным расположением заместителей [50]. Следовательно, замещение по азоту вносит негативный вклад в противовирусную активность. Введение фармакофорной гидроксильной группы в адамантановый фрагмент приводит к неактивному 2-(пиперидил-2)адамантанолу-2 (23) [51] .

Производные 2-(адамантил-2)-2-метилпиперидина 24a-г, модифицированные по атому азота диалкиламиноэтильными группами, показали себя как перспективные соединения, обладающие противовирусной активностью, в несколько раз превыщающей активность ремантадина [52] .

Японскими исследователями показано, что модифицированная адамантильным фрагментом структура известного противопаркинсонического препарата триперидена (25) обладает высокой активностью против вируса гриппа А [53] .

В 1972 году коллективом ученых из Голландии получена серия спиро-производных адамантана с насыщенными гетероциклами. При исследовании активности in vivo и in vitro данных соединений в отношении вирусов гриппа А2 Japan (H2N2) и А2 Hong Kong оказалось, что спиро[пирролидин-3,2- адамантан] (26) примерно в три раза активнее, чем амантадин; спиро[пиперидин-3,2- адамантан] (27) сравним по активности с амантадином;

активность спиро[гексагидроазепин-4,2-адамантана] (28) в два раза превышает активность амантадина [54, 55] .

Для изучения биологической активности спиросочлененных адамантанов с насыщенными азотистыми гетероциклами был синтезирован ряд соединений 29a,б – 32a,б. Было установлено, что с увеличением размера гетероцикла от азиридина до пиперидина биологическая активность в отношении вируса гриппа А H3N2 возрастает .

Наилучшие результаты показал спиро[пиперидин-4,2-адамантан] (32а), который в 12 раз превышает по активности амантадин. Азетидины 30а и 31 показывают хорошую противовирусную активность, сравнимую с активностью ремантадина, но спиро[азиридин-2,2-адамантан] (29а) проявляет умеренную активность [56]. NМетилирование гетероциклов негативно сказывается на их противогриппозной активности .

В работе [57] была получена серия спиро[пирролидин-2,2-адамантанов] и изучена их активность в отношении ряда вирусов. Оказалось, что 1-замещенные спиропирролидины 33а,б ингибируют цитопатичность вируса гриппа А при более низких концентрациях, по сравнению с амантадином, например, 1-метилспиро[пирролидин-2,2адамантан] (33а) оказался в 179 раз активнее, чем амантадин. Авторы отметили антигриппозную специфичность полученных соединений, поскольку они оказались совершенно неактивными в отношении других вирусов .

Позже авторами было показано, что 1-метилспиро[пиперидин-2,2-адамантан] (34a) обладает более низкой активностью в отношении гриппа А по сравнению с пирролидиновым аналогом 33а; морфолиновый аналог 35а оказался неактивным [58] .

Помимо активности против вируса гриппа полученные производные аминоадамантана 34а,б показали пограничную активность в отношении вируса ВИЧ-1 .

Метилированные по атому азота и/или углерода гетероциклического кольца спиро[пирролидин-2,2-адамантаны] 36-38 показали меньшую активность в отношении вируса гриппа А по сравнению с незамещенным пирролидином 33а [59] .

Еще одним типом соединения адамантанового фрагмента с насыщенными азотистыми гетероциклами является аннелирование. В работе [60] была получена серия 1,2-аннелированных пиперидинами и пирролидинами адамантанов 39a,б – 43a,б для поиска новых противовирусных веществ. Наилучший результат в отношении вируса гриппа А H3N2 показали пиперидин 41а и пирролидин 43а, их активность схожа с активностью ремантадина. Пиперидины 39a,б и 41б и пирролидины 42a,б и 43б показали умеренную активность, а пиперидины 40a,б не обладают противовирусным действием .

Следует отметить, что введение метильной группы по атому азота не приводит к повышению противовирусной активности веществ, а, наоборот, лишь снижает ее. Данные молекулы также испытывали в отношении вируса гриппа В, однако ни одно из соединений не проявило активности .

Пирролидины 42-44 проявляют не только высокую активность в отношении вируса гриппа, но также способны подавлять процесс репликации вируса гепатита типа MHV и С [61] .

Среди производных адамантана, содержащих насыщенный азотсодержащий гетероциклический фрагмент, найдены вещества, обладающие психотропной, противовоспалительной, анестетической и противоопухолевой активностью .

Отечественный препарат гимантан (гидрохлорид N-(2адамантил)гексаметиленимина, 45) обладает широким спектром антипаркинсонического действия. Гимантан уменьшает основные проявления 1-метил-4-фенил-1,2,3,6тетрагидропиридин-индуцированного (МФТП) паркинсонического синдрома у мышей и крыс, он оказался эффективным на ранних стадиях заболевания [62, 63] .

Производное 1-аминоадамантана, 4-(1-адамантиламино)-2,2,6,6тетраметилпиперидин-1-олат (46), оказывающее нейропротекторное действие на дофаминэргические нейроны в условиях окислительного стресса, вызванного МФТП, рекомендовано для лечения паркинсонического синдрома [64]. 1-(Адамантил-1)-2азетидинкарбоновая кислота (47) запатентована как антипаркинсоническое средство [65] .

Амиды адамантанового ряда, модифицированные насыщенными гетероциклическими заместителями, часто обладают психотропной активностью .

Например, соединения 48-51 показали хорошие результаты в испытаниях in vitro и in vivo в качестве антидепрессантов благодаря высокому сродству к серотониновым рецепторам (5-HT) [66-69] .

Высокий уровень противоопухолевой активности показал адамантилированный аналог -адреноблокатора пинолола – адаманолол (52), подавляющий экспрессию онкогена Her2 рака молочной железы [70]. Данная молекула ослабляет транскрипцию онкогена Her2, разрушая ассоциацию транскрипционного фактора ESX с его коактиватором Sur-2 [71] .

Ариламид N-(адамантил-2)пиперидин-2-карбоновой кислоты 53 имеет высокую местную анестетическию активность, сравнимую по силе с новокаином [72] .

Аминокапролактам 54 показал высокую противовоспалительную активность широкого спектра действия, что делает его перспективным объектом для оптимизации структуры и дальнейшего создания лекарственного препарата [73]. Производное 2-аминоадамантана 55 обладает противовоспалительным действием за счет ингибирующей способности в отношении 11-гидроксистероиддегидрогеназы I типа [74] .

4-(2-Адамантиламино)пиперидин 56 показал высокую активность в качестве антагониста хемокиновых CXCR3-рецепторов, играющих важную роль в развитии раковых заболеваний [75] .

Алкалоиды диоксиножиримицин (57) и изофагомин (58), модифицированные адамантановым фрагментом, обладают противовоспалительным действием и являются потенциальными лекарственными средствами для терапии болезни Гоше и инсулинонезависимого диабета [76, 77] .

Производное гуанидина 59 способно оказывать ингибирующее действие на активаторы АТФ-зависимого калиевого канала, регулируя тем самым уровень инсулина в крови [78] .

1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(адамантил-1)мочевина (60) – потенциальный и селективный ингибитор растворимой эпоксидгидролазы (sEH), показала хорошие результаты во второй фазе клинических испытаний на эффективность понижения кровяного давления у пациентов с метаболическим синдромом [79] .

Приведенные примеры убедительно иллюстрируют широту биологической активности адамантилсодержащих насыщенных азотистых гетероциклов с одним гетероатомом и обуславливают необходимость поиска новых производных аминоадамантана .

1.2. Химия четвертичных солей пиридиния

Четвертичные соли пиридиния интенсивно используются в качестве алкилирующих агентов, катализаторов межфазного переноса, антисептиков с широким спектром антимикробного действия, красителей, ионных жидкостей, поверхностноактивных веществ, антикоррозионных средств и прекурсоров в синтезе новых органических молекул [80]. Широкий диапазон областей применения диктует постоянную потребность в поиске новых соединений, обладающих максимальным набором полезных свойств, и обуславливает непрерывное развитие химии четвертичных солей пиридиния .

1.2.1. Получение четвертичных солей пиридиния

Благодаря наличию неподелённой пары электронов при атоме азота, не включенной в стабильную ароматическую систему, пиридин и его производные проявляют типичные свойства третичных аминов – связываются в комплексы с кислотами Льюиса, дают соли с неорганическими кислотами, образуют N-оксиды под действием перекисей, реагируют с алкилирующими и ацилирующими агентами с образованием Nалкил- и N-ацилпиридиниевых солей [81, 82] .

Основным подходом к синтезу четвертичных солей пиридиния 61 является реакция Меншуткина, или кватернизация, основанная на взаимодействии пиридина с алкил- или арилгалогенидами [83] .

К настоящему времени реакция кватернизации достаточно подробно изучена с точки зрения качественных и количественных аспектов. Установлено, что на протекание кватернизации оказывают влияние такие факторы, как строение субстрата и реагента, растворитель и температура реакции [84] .

Для первичных алкилгалогенидов реакция протекает по механизму бимолекулярного замещения, причем при переходе от иодистого метила к 1-бромбутану наблюдается понижение скорости реакции (таблица 1) [85-88]. Важную роль играет растворитель: наибольшие скорости реакции наблюдаются в полярных апротонных и неполярных растворителях, например в хлорбензоле, ДМФА и ДМСО .

Рост углеводородной цепи в алкилгалогенидах снижает скорость нуклеофильного замещения. Например, бромистый бутил реагирует с пиридином при комнатной температуре почти в 104 раз медленнее, по сравнению с иодистым метилом [88-90]. Для ускорения реакции обычно прибегают к нагреву реакционной массы и использованию растворителей с высоким значением диэлетрической проницаемости .

Немаловажным фактором является строение пиридина. Наличие электроноакцепторных заместителей негативно сказывается на реакционной способности пиридина. Например, 4-цианопиридин реагирует с иодметаном в растворе 2-нитропропана в 104 медленнее, чем пиридин [86]. Электронодонорные заместители повышают основность пиридина, однако объемные группы при втором и шестом атоме существенно снижают его реакционную способность [91, 92]. Как видно из таблицы 1, иодистый метил реагирует с 2-пиколином в два раза медленнее по сравнению с пиридином; с 2-третбутилпиридином – в 2000 раз медленнее .

Для вторичных алкилгалогенидов заметно понижается скорость бимолекулярного замещения даже при увеличении температуры проведения реакции (таблица 1). Кроме того, наблюдаются конкурирующие процессы элиминирования, приводящие к образованию алкенов. Показано, что взаимодействие изопропилбромида или вторбутилбромида с пиридином протекает по пути нуклеофильного замещения, в то время как замена пиридина на 2,6-лутидин в аналогичных условиях приводит лишь к продуктам элиминирования .

Третичные алкилгалогениды реагируют с пиридином по механизму SN1, высокие скорости реакции наблюдаются только при проведении взаимодействия при повышенных температурах в среде полярного апротонного или протонного растворителя. Скорость кватернизации пиридинов третичными алкилгалогенидами можно косвенно оценить, сопоставляя различия в реакционной способности четвертичных солей 2,4,6трифенилпиридиния в реакции сольволиза [90, 91] .

–  –  –

В случае третичных алкилгалогенидов также могут протекать конкурирующие реакции элиминирования. Например, пиридин и трет-бутилбромид в присутствии AgBF4 количественно образуют 1-трет-бутилпиридиниевый ион [96], в то время как пиридин и трет-амилбромид дают смесь продуктов, в том числе и изомерные пентены .

Конформационно зафиксированные и стерически нагруженные третичные субстраты, такие как трифенилгалогенметаны (62), 1-иодбицикло[1.1.1]пентан (63), 1-иоди 1-бромадамантан (64), практически не реагируют с пиридином и его производными при атмосферном давлении. Для получения четвертичных солей с выходами от умеренных до высоких обычно прибегают к длительному нагреванию в запаянной ампуле смеси алкилгалогенида и соответствующего пиридина в полярном растворителе [97-100] .

В большинстве случаев 2-замещенные производные пиридина, такие как 2пиколин, 2,4-лутидин и хинолин, не образуют продуктов кватернизации с третичными алкилгалогенидами. В реакции 2-пиколина с 1-иодбицикло[1.1.1]пентаном был выделен только продукт элиминирования – [1.1.1]пропеллан [99]. Заметим, что в случае с 1бромадамантаном протекание элиминирования запрещено по правилу Бредта [101, 102] .

Помимо влияния строения алкильного фрагмента на механизм и скорость реакции нуклеофильного замещения немаловажным фактором является прочность связи С-Hal .

Легкость отщепления галогенов как в случае SN1, так и в случае SN2 реакции возрастает в ряду F Cl Br I; лучшими «уходящими группами» являются бромид-ион и иодид-ион [103] .

Кватернизация пиридина протекает с первичными и вторичными алкилгалогенидами по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения и чувствительна к стерическим факторам. Наличие в пиридиновом кольце любых заместителей в -положении или электроноакцептроных заместителей в - и -положении, а также увеличение молекулярной массы или разветвление алкильной компоненты существенно затрудняет протекание реакции .

1.2.2. Химические свойства четвертичных солей пиридиния

Наличие электроноакцепторного четвертиного атома азота в структуре галогенидов N-алкилпиридиния приводит к понижению энергии ароматической системы, вследствие чего четвертичные соли практически не реагируют с электрофилами [104]. Повышенной реакционной способностью в пиридиновом кольце обладают второй и четвертый атом углерода, они подвержены нуклеофильной атаке .

Соли N-алкилпиридиния менее электрофильны, чем их N-ацильные аналоги, поэтому присоединение нуклеофилов требует более жестких условий проведения реакции [105] .

В пиридиниевом кольце положительный заряд на атоме азота облегчает атаку нуклефильными реагентами в положение 2 или 4 [106]. Гидроксид-, алкоксид-, сульфид-, цианид- и гидрид- (в составе боргидрида) ионы, некоторые карбанионы легко атакуют положение 2 в мягких условиях, образуя начальные аддукты типа 65. Эти неароматические аддукты могут быть выделены в некоторых случаях, но, в основном, они быстро подвергаются дальнейшим превращениям с образованием анилов глутаконового альдегида, пиридона-2, пиридин-2(1Н)-имина, дигидропиридина и т.д .

В водных растворах щелочей из четвертичной соли пиридиния первоначально образуется «псевдооснование» 66, которое может быть окислено гексацианоферратом калия до N-замещенного пиридона-2 [107, 108]. Заместители в пиридиновом кольце оказывают влияние на строение образующихся продуктов [109, 110]. В случае окисления солей 3-метил- или 3-этилпиридина образуется только 3-замещенный пиридон-2 71а, в то время как объемные заместители в 3-м положении пиридина создают стерические затруднения для нуклеофильной атаки гидроксид-иона по второму атому углерода, в результате чего преимущественно образуется 5-замещенный пиридон-2 72б .

Взаимодействие четвертичной пиридиниевой соли с аммиаком в присутствии перманганата калия приводит к формированию пиридин-2(1Н)-имина 68, легко превращающегося в 2-пиридон 69 при гидролизе [111] .

Щелочной гидролиз пиридиниевых солей, который также называют реакцией Цинке, приводит к раскрытию гетероцикла с образованием 5-иминопентадиен-1,3-ола-1 67, который далее распадается на первичный амин и глутаконовый альдегид [112, 113] .

На основе реакции Цинке был разработан метод получения 4-арилпиридинов из пиридиниевых солей [114]. Маршрут реакции заключается в первоначальной нуклеофильной атаке сульфит-аниона по -положению иодида 1-метилпиридиния, приводящей к формированию неустойчивого 1,4-дигидропиридина 73, который раскрывается с образованием производного глутаконового диальдегида. Далее под действием основания диальдегид вступает в конденсацию с метильной группой соли 4метилпиридиния, в результате чего образуется соль 4-фенилпиридиния 74, Nдезалкилирование которой приводит к 4-фенилпиридину 75 .

Взаимодействие четвертичных солей с реактивом Гриньяра приводит к образованию смеси 1,2- и 1,4-дигидропиридинов 76 и 77, которые без выделения подвергают дальнейшим превращениям [115, 116], например, восстановлению [117, 118] для получения более стабильных продуктов .

Высокие выходы продуктов нуклеофильного присоединения цианид-иона наблюдаются только у пиридиниевых солей, содержащих электроноакцепторные заместители при -углеродном атоме кольца [119] .

В реакции бромида 78 с цианидом калия основным продуктом является 1,2дигидропиридин 79.

Однако продукт 1,2-присоединения 79 неустойчив и при кипячении в хлороформе превращается более стабильный 1,4-дигидропиридин 80 [119]:

Было показано, что превращение 1,2-дигидропиридина 82, полученного из тозилата 81, в 1,4-дигидропиридин 84 протекает через стадию образования цианида пиридиния 83, что свидетельствует об обратимости всего процесса в целом [120] .

Проведение реакции в диметилсульфоксиде приводит к образованию 4-циано-1,2дигидропиридина 85 [121]. Как отметили авторы, региоселективность присоединения цианид-иона может быть связана с эффектами растворителя и не зависит от природы заместителей в пиридиновом кольце .

В результате нуклеофильного присоединения индола к четвертичным солям пиридиния образуются дигидропиридины [122]. Авторы показали важную роль природы растворителя. При проведении реакции с солью 86 в системе водная щелочь - хлористый метилен в присутствии катализатора межфазного переноса (ТБАГС) преимущественно образуется продукт -присоединения 87. При использовании толуола выделен только продукт -присоединения 88 .

Еще одной распространенной реакцией нуклеофильного присоединения является взаимодействие четвертичных солей пиридиния с комплексными гидридами металлов .

Восстановление боргидридом натрия солей пиридиния первоначально приводит к образованию нестабильных дигидропиридинов, присутствие которых можно обнаружить лишь с помощью ЯМР-спектроскопии [123]. Эти дигидропиридины быстро восстанавливаются в тетрагидропиридины [124-126], если концентрация протонов не будет уменьшена добавлением щелочи или цианид-иона [127]. В этом случае получается смесь 1,2 - и 1,6-дигидропиридинов .

Обработка четвертичных солей боргидридом натрия в воде приводит к образованию соответствующего 1,2,3,6-тетрагидропиридина 89 в смеси с аминоборановым комплексом 90 [128] .

При проведении аналогичной реакции в метаноле продуктом реакции является смесь 1,2,3,6-тетрагидропиридина 91 и пиперидина 92 [129] .

Механизм этих превращений заключается в первоначальной нуклеофильной атаке тетрагидроборат-ионом по положению 2 пиридинового цикла, кинетически более выгодному, с образованием 1,2-дигидропроизводного 93. При отсутствии значительных пространственных затруднений диенамин 93 протонируется по центру высшей электронной плотности, и промежуточная иммониевая соль 94 быстро восстанавливается борогидридом натрия до тетрагидропроизводного 91. Нуклеофильная атака тетрагидроборат-иона на -углеродный атом приводит к формированию 1,4дигидропиридина 95, который последовательно восстанавливается до пиперидина 92 .

Иногда в смеси продуктов восстановления наблюдаются пиперидины, 1,2дигидропиридины и продукты раскрытия пиридинового кольца – алкиламино-1,3пентадиены [130] .

Восстановление четвертичной соли пиридиния 96 боргидридом натрия в присутствии цианида калия ведет к региоселективному образованию 2-циано-1,2,5,6тетрагидропиридина 97 [131] .

Обработка 1,2-дигидропиридина 99, полученного взаимодействием соли 98 с триэтилборгидридом лития при пониженных температурах, цианид-анионом приводит к селективному образованию 2-циано-1,2,3,6-тетрагидропиридина 100 [132] .

Четвертичные соли пиридиния способны восстанавливаться не только под действием комплексных гидридов металлов. Например, восстановлением четвертичных солей пиридина в разбавленной серной кислоте на свинцовых электродах были получены производные 1,2,3,6-тетрагидропиридина и пиперидина [133]. Позднее было показано, что присутствие в реакционной смеси алифатического кетона (ацетона или циклопентанона) приводит к смеси продуктов, содержащей производные N-алкилпиперидина, N-алкилтетрагидропиридина и N-алкил-1,2,3,4-тетрагидропиридина [134] .

Р. Лукеш показал, что из четвертичных солей пиридина с некоторыми этиловыми эфирами алифатических бромкислот под действием муравьиной кислоты в присутствии плавленого формиата калия получается смесь 1,2,3,6-тетрагидропиридина 101 и пиперидина 102 в соотношении 2:1 [135] .

Галогениды N-алкилпиридиния и его аналогов при обработке смесью муравьиной кислоты и формиата натрия превращаются в соответствующие 1-алкилпиперидины .

Замена формиата натрия на триэтиламин приводит к частичному гидрированию пиридинового кольца с образованием тетрагидропиридина 101 [136] .

Как оказалось, заместители в гетероциклическом кольце могут оказывать существенное влияние на направление восстановления. При гидрировании пиридиниевых солей 103 с заместителями при втором или третьем атоме углерода количественно образуются пиперидины 104. В случае 4-замещенных пиридиниевых солей в аналогичных условиях получаются только 1,2,3,6-тетрагидропиридины 105. По мнению авторов, наличие алифатической или ароматической группы в четвертом положении пиридина препятствует гидрированию по пути 1,4-присоединения, вследствие чего образуется 1,2,3,6-тетрагидропиридин. Восстановление солей незамещенного пиридина, например, бромида 1-бензилпиридиния, приводит к смеси пиперидина и тетрагидропиридина в соотношении 3:2 [137] .

Для селективного восстановления четвертичных солей пиридиния до Nалкилпиперидинов обычно прибегают к гидрированию на катализаторе Адамса [138] .

Восстановление по Бёрчу иодида 1-метилпиридиния приводит к образованию 1,4дигидропиридина 106 [139] .

Строение продуктов восстановления иодида 1-метилпиридиния гидротеллуридом натрия зависит от pH среды. При pH = 10-11 образуется смесь 1,2- и 1,4-дигидропидинов (107 и 106) в соотношении 2:1. При pH= 6 образуется только 1-метилпиперидин (92) [140] .

Соли 1-метилпиридиния под действием сильных оснований могут вступать в реакцию нуклеофильного присоединения с ароматическими альдегидами. Так из соли 108 и 2-тиофенового альдегида в присутствии пиперидина образуется 2-(пиридил-1)этанол 109, дегидратацией которого можно получить винильное производное 110 с суммарным выходом 18% [141] .

Под действием высоких температур четвертичные соли способны претерпевать перегруппировку или разрушаться с выделением алкена.

В 1888 году Ладенбург показал, что нагрев иодида 1-метилпиридиния в стеклянной ампуле при температуре свыше 300С приводит к внутримолекулярной перегруппировке с образованием 2- и 4-метилпиридинов [142]:

Позднее было показано, что нагрев бис-кватернизированной соли 111 до 230°C приводит к термической деструкции с образованием свободного пиридина и пентадиенаПиридиниевые соли способны претерпевать различные превращения при участии радикальных реагентов, многие из них аналогичны реакциям бензола .

В результате взаимодействия иодида (112) с трибутилоловогидридом в присутствии АИБН происходит внутримолекулярная циклизация с образованием тетрагидрохинолизиниевой соли 113 [144]. Реакция иодида 112 с трибутилоловогидридом при отсутствии АИБН приводит к образованию только спиро-производного 114 [145] .

В работе [146], посвященной исследованию устойчивости радикалов, показано взаимодействие соли 115 в ацетонитриле с амальгамой натрия, приводящее к образованию относительно стабильного радикала 116, который, по мнению авторов, димеризуется при 350 С в продукт 117 .

Интересным свойством четвертичных солей пиридина является способность подвергаться фотохимическим превращениям. Например, облучение щелочного раствора хлорида 1-метилпиридиния приводит к образованию 3-гидрокси-1-метилазабицикло[3.1.0]пентена-3 (118) [147, 148] .

Четвертичные соли пиридина с аллильным заместителем при атоме азота под действием ультрафиолетового облучения подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием производных индолизина. Облучение метанольного раствора соли (119) приводит к образованию гексагидроиндолизина 120 [149] .

На основе рассмотренных примеров можно заключить, что наличие электроноакцепторного четвертичного азота повышает реакционную способность пиридиниевых солей в реакциях нуклеофильного присоединения с образованием неароматических продуктов. Как правило, объемные заместители во 2-м и 4-м положении пиридинового цикла оказывают существенное влияние на направление нуклеофильной атаки .

1.3. Строение и химические свойства 1,2,3,6-тетрагидропиридинов

Тетрагидропиридиновая система является удобным предшественником для синтеза функционально замещенных пиперидинов – перспективных биологически активных соединений. Кроме того, фрагмент тетрагидропиридина входит в структуру большого числа природных алкалоидов, лекарственных средств и кандидатов [150], например 121обладающих различными видами нейроактивости [151] .

Наиболее распространенным способом получения 1-замещенных 1,2,3,6тетрагидропиридинов является восстановление четвертичных солей пиридиния борогидридом натрия, подробно рассмотренное в предыдущей главе литературного обзора .

Тетрагидропиридиновые системы можно получать взаимодействием арилгалогенидов с реагентом Ландсбури [152] (тетракис(N-дигидропиридил)-алюминат тетракис(пиридин)-лития, 124). В данную реакцию можно вводить бензил-, аллил- и пропаргилбромиды а также алкилиодиды [153] .

Еще одним способом синтеза 1,2,3,6-тетрагидропиридинов с хорошими выходами является кислотно-катализируемая перегруппировка 3,6-диметилтетрагидро-1,3-оксазинов (125) [154] .

Тетрагидропиридиновый фрагмент может быть сформирован в процессе межмолекулярной циклизации алифатических соединений, например, в аза-реакции Дильса-Альдера между иминами, генерируемыми in situ из формальдегида и первичных аминов, и различными диенами в мягких условиях [155-157] .

По реакции Манниха из винилсиланов [158] или аллилсиланов [159] и альдегидов в присутствии кислот Бренстеда или Льюиса можно стереоселективно получить 2,6диалкилтетрагидропиридины .

1.3.1. Строение и конформационные особенности 1,2,3,6-тетрагидропиридинов Понимание взаимосвязи между конформационными особенностями тетрагидропиридинового кольца и его свойствами важно с практической точки зрения, поскольку структура тетрагидропиридина часто встречается в биологически активных веществах и лекарственных средствах .

Циклогексен считается модельной молекулой для всех тетрагидроароматических соединений, в том числе и 1,2,3,6-тетрагидропиридина .

Рис. 1. Конформационные превращения циклогексена и подобных ему структур Молекулярная структура и конформационные характеристики циклогексена были широко исследованы с помощью различных экспериментальных и теоретических методов [160, 161]. Было установлено, что равновесная конформация циклогексена представляет собой полукресло с торсионным углом С-3 – С-4 – С5 – С6 величиной примерно 60° [162, 163]. Метиленовые протоны в циклогексене при С-4 и C-5 называют экваториальными и аксиальными, в то время как метиленовые протоны при атомах углерода 3 и 6, практически лежащих в плоскости двойной связи, называют «псевдоаксиальными» (-а) и «псевдоэкваториальными» (-е) .

Инверсия кольца в циклогексене заключается во взаимопревращении одной конформации полукресла (рис. 2, структура А) в симметричную ей другую конформацию полукресла (рис. 2, структура В), протекающем через промежуточную форму лодки (рис .

2, структура Б) [164, 165]. Энергетический барьер данного конформационного перехода составляет от 4.2 до 10.3 ккал/моль, согласно расчетным и экспериментальным данным [166-168] .

Рис. 2. Инверсия циклогексена .

У тетрагидропиридинов реализуется геометрия, подобная карбоциклическому аналогу – циклогексену, для них также характерна конформация полукресла. Однако, геометрические параметры 1,2,3,6-тетрагидропиридина несколько отличаются от циклогексена. Торсионные углы между атомом азота и атомами С-2 и С-6 составляют 71.1° и -50.9° соответственно, превышая тем самым значения аналогичных торсионных углов в циклогексене (рис. 3). Вследствие этого молекула тетрагидропиридина является не такой уплощенной, как циклогексен, что подтверждается набором расчетных и экспериментальных данных [169, 170] .

Двойная связь в тетрагидропиридине более вытянута, по сравнению со связью в циклогексене, и составляет 1.32-1.34 по различным данным [168, 169]. В то же время связи N-С2 и N-С6 укорочены, их длина составляет 1.46. Таким образом, геометрия 1,2,3,6-тетрагидропиридинина представляет собой конформацию полукресла, несколько приближенную к конформации кресла пиперидина, что отражается в повышении величины энергетического барьера инверсии 1,2,3,6-тетрагидропиридина по сравнению с циклогексеном [169] .

Рис. 3. Структурные особенности 1,2,3,6-тетрагидропиридина. А. Конформация «полукресло». Торсионные углы (Б) и длины связей (В) в циклогексене и тетрагидропиридине .

На основе накопленного массива экспериментальных и теоретических данных, можно однозначно утверждать, что наиболее выгодной конформацией для 1,2,3,6тетрагидропиридина является полукресло с экваториальным расположением заместителя при атоме азота и барьером инверсии в пределах от 7.8 до 9.0 ккал/моль [171-174]. При этом конфигурация атома азота в обоих конформерах пирамидальная. Было установлено, что для экваториального конформера тетрагидропиридина значение дипольного момента составляет 0.990 Д, для аксиального – 1.007 Д [171] .

Для сравнения, величины барьера инверсии третичных циклических и ациклических аминов могут варьироваться от 5.9-11.9 ккал/моль [175, 176] Теоретические расчеты структуры 1,2,3,6-тетрагидропиридина методом ХартриФока в базисе 6-31G(d) показали, что для него характерны две конформации полукресла с экваториальным и аксиальным расположением заместителя при атоме азота [169]. По результатам квантово-химических расчетов методом MP2/6-31G(d,р) оказалось, что аксиальный конформер лежит ниже по энергии на 0.3 ккал/моль, чем экваториальный конформер, что несколько противоречит общепринятому представлению об устойчивости конформеров тетрагидропиридина [177]. Согласно данным расчетам барьер инверсии тетрагидропиридина составляет 7.87 ккал/моль. Изменение конформации 1,2,3,6тетрагидропиридинового цикла требует больше энергии за счет того, что одновременно с инверсией кольца происходит инверсия азота (рис. 4), что было подтверждено данными низкотемпературного динамического ЯМР эксперимента [178] .

Катрицкий с сотрудниками на основе данных низкотемпературного эксперимента ЯМР для N-метил- и N,C-полиметилпроизводных тетрагидро-1,3-оксазина, гексагидропиридазина и гексагидропиримидина предложили эмпирическое правило для определения барьера инверсии N-метильной группы в шестичленных гетероциклах [179] .

В основе данного правила лежит утверждение, что экваториально ориентированная группа 3-СН3 в диметилированных тетрагидро-1,2-оксазине, гексагидропиридазине и гексагидропиримидине повышает значение барьера инверсии атома азота в данных молекулах; в то время как для изомеров с аксиально ориентированной группой 3-СН3 барьер инверсии азота оказывался меньше. Исходя из данного факта, авторы выдвинули предположение, что подобная закономерность справедлива и для других насыщенных шестичленных гетероциклов, в том числе для пиперидина .

Рис. 4. Конформационные превращения 1,2,3,6-тетрагидропиридина .

Данная работа была подвержена критике со стороны Ридделла [180], которые проверили некоторые значения энергетических барьеров, предложенных Катрицким и коллегами. Они комментировали трудности в получении надежного значения барьера инверсии азота для таких ненагруженных шестичленных колец, как 1-метилпиперидин .

При переходе от свободного основания к N-замещенному тетрагидропиридину барьер инверсии обычно повышается [181], заместитель занимает наиболее выгодное экваториальное расположение при атоме азота .

Для N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина реализуется сочетание инверсии кольца и инверсии азота, при этом эти процессы протекают одновременно, но не являются синхронными. Измерение скорости обмена метиленовых протонов при С-1 тетрагидроизохинолинового кольца методом динамического ЯМР эксперимента позволяет утверждать, что более медленным процессом является инверсия азота. Процесс инверсии кольца можно оценить, «изолировав» вклад инверсии азота путем измерения сигналов диастереотопных протонов раствора гидрохлорида тетрагидроизохинолина. Поскольку инверсия азота не может происходить в четвертичных аммонийных соединениях, измеренная скорость обмена протонов соответствует скорости инверсии гетероциклического кольца. Суммарный барьер инверсии составляет 8.3 ккал/моль в растворе винилхлорида и 12 ккал/моль в водном растворе [182]. Завышенное значение барьера инверсии тетрагидроизохинолина в водном растворе авторы объясняют вкладом водородных связей .

В случае протонированных производных N-алкилтетрагидропиридина инверсия азота становится невозможной, алкильный заместитель занимает наиболее выгодное экваториальное положение [183] .

Олефиновый фрагмент в тетрагидропиридине оказывает влияние на его физикохимические характеристики. Например, основность 1,2,3,6-тетрагидропиридина несколько ниже по сравнению с насыщенным пиперидином; коденсированное бензольное кольцо в 1,2,3,4-тетрагидроизохинолине также негативно влияет на основность молекулы. Для Nметилированных производных значения pKa оказываются еще ниже (таблица 3) .

Таблица 3 Значения pKa для пиперидина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1,2,3,4тетрагидроизохинолина и их N-метилированных производных при 25 °С R=H 11.1 [186] 10.4 [186] 9.6 [182, 185] R = CH3 9.9 [186] 9.3 [186] 8.3 [183] Сигналы олефиновых протонов в 1,2,3,6-тетрагидропиридинах в спектрах ЯМР несколько смещены в слабое поле по сравнению с циклогексеном и находятся в области 5.65-5.80 м. д. (таблица 4). Поскольку молекула свободного тетрагидропиридина претерпевает быстрые конформационные превращения при комнатной температуре, сигналы олефиновых протонов обычно не удается разделить, и их интерпретируют в виде мультиплета шириной 0.15 м. д. Введение заместителя по атому азота в 1,2,3,6тетрагидропиридин практически не оказывает влияния на значение сигналов олефиновых протонов, но может способствовать их разделению в спектре. Так в случае 1-трет-бутилтетрагидропиридина сигналы олефиновых протонов удается изолировать, ввиду того, что трет-бутильная группа играет роль конформационного якоря, и повышает тем самым барьер инверсии молекулы [187]. В таблице 4 представлены значения сигналов протонов и ядер углерода С в спектрах ЯМР для циклогексена, пиперидина, 1,2,3,6тетрагидропиридина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их N-метилированных производных (нумерация атомов в молекулах приведена относительно 1,2,3,6

–  –  –

Поскольку в молекуле тетрагидропиридина двойная связь и атом азота изолированы друг от друга, максимум УФ-поглощения для тетрагидропиридина практически совпадает с максимумом поглощения пиперидина и составляет 219 нм [199, 200], что связано с отсутствием взаимодействия между кратной связью и неподеленной электронной парой на атоме азота .

1,2,3,6-Тетрагидропиридин представляет собой шестичленное гетероциклическое соединение, содержащее в своем составе олефиновый фрагмент. Комбинация двойной связи и циклического атома азота создает особую пространственную геометрию молекулы, отличающуюся от ближайших структурных аналогов тетрагидропиридина – циклогексена и пиперидина. Наиболее выгодной конформацией для тетрагидропиридина является полукресло с экваториальным расположением заместителя, однако, данная конформация менее плоская, чем полукресло циклогексена, за счет увеличения торсионных углов в гетероцикле. Электроноакцепторное влияние двойной связи понижает основность тетрагидропиридина и приводит к небольшому смещению сигналов протонов и ядер углерода 13С в спектрах ЯМР в слабое поле. Введение заместителей по атому азота еще больше снижает его основность и повышает барьер инверсии тетрагидропиридина .

1.3.2. Химические свойства N-алкил-1,2,3,6,-тетрагидропиридинов

Химическое поведение N-алкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов обусловлено наличием в составе молекулы двух реакционных центров – кратной связи и третичного атома азота .

N-Алкил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, как и любой третичный амин, легко вступает в реакции алкилирования и ацилирования с образованием четвертичной аммониевой соли .

Он присоединяет галогеналканы и арилгалогениды, связывается в четвертичные соли с галогенангидридами и эфирами галогензамещенных карбоновых кислот, с неорганическими и сильными органическими кислотами .

Кватернизированные производные тетрагидропиридинов проявляют большую реакционную способность, по сравнению с третичными предшественниками. Например, иодид 1,1-диалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния легко восстанавливается водородом на катализаторе Адамса до соответствующего пиперидина, в то время как 1-алкил-1,2,3,6тетрагидропиридин с трудом вступает в данную реакцию [138] .

Аммонийные соли тетрагидропиридина способны под действием сильных оснований претерпевать перегруппировку Стивенса с образованием -замещенных тетрагидропиридинов. При обработке фениллитием соли 126 образуется 2-замешенный тетрагидропиридин 127 [201] .

Бромид 128 при обработке трибутилоловогидридом в присутствии каталитических количеств АИБН превращается в -аммонийный радикал 129. Данный радикал быстро атакует кратную связь по атому С-3, и в результате внутримолекулярной циклизации образуется бромид 1-метил-1-азонийбицикло[3.2.1]октана (130) [202]. В подобную радикальную циклизацию могут вступать и 4-замещенные 1,2,3,6-тетрагидропиридины .

Обработка гидридом натрия четвертичной соли 131 приводит к образованию промежуточного илида 132, быстро претерпевающего [2,3]-сигматропную перегруппировку и превращающегося в замещенный пирролидин 133 [203] .

В последующих работах было показано, что илид 132 можно генерировать непосредственно в момент образования четвертичной соли, для этого тетрагидропиридин 91 обрабатывают этилдиазоацетатом в присутствии ацетилацетоната меди (II) [204, 205] .

Еще одним подходом к увеличению реакционной способности тетрагидропиридинов является окисление атома азота перекисными соединениями с образованием N-оксидов .

В работах Гриерсона с сотрудниками показан синтетический потенциал трифторацетата 5,6-дигидропидиния 136, получаемого in situ обработкой N-оксидов 1,2,3,6-тетрагидропиридина 135 трифторуксусным ангидридом. Трифторацетат 136 легко взаимодействует с нуклеофилами, в результате чего образуются 2- или 4-замещенные тетрагидропиридины [206] .

Например, взаимодействие иминиевой соли 136 с диметилмалонатом [207] протекает по механизму 1,4-присоединения, в результате чего образуется 4-замещенный 1,4,5,6-тетрагидропиридин 137. Реакция трифторацетата 136 с цианистым калием протекает по пути 1,2-присоединения и приводит к 2-циано-1,2,3,6-тетрагидропиридину 138 [208] .

Термолиз N-оксида 139 в ксилоле приводит к образованию смеси продуктов [2,3]сигматропной перегруппировки (1,2-оксазепины 140 и 141) и продукта раскрытия цикла 142 [209] .

Тетрагидропиридины легко вступают в реакции присоединения по кратной связи;

они присоединяют бромоводород и обесцвечивают бромную воду, образуя дибромпиперидины [210] .

Под действием сильных оснований, таких как трет-бутилат калия, 1,2,3,6тетрагидропиридин 91 изомеризуется в 1,2,3,4-тетрагидропиридин 143 [211]. Однако подобный енамин довольно неустойчив – при хранении он превращается в более устойчивый димер 144 [212] .

Реакция тетрагидропиридина 143 с алкил- или арилсульфонилазидами 145a,б приводит к образованию 1-метилпиперидилиден-2-сульфонамидов 147a,б с хорошими выходами. Реакция представляет собой 1,3-диполярное циклоприсоединение, протекающее через 2,3,4,9-тетраазабицикло[4.3.0]нон-3-еновое переходное состояние 146 .

Замена сульфонилазидов на цианазид приводит к образованию соответствующего цианамида 147в, гидролизом которого можно получить 1-метил-2-пиперидон 148 [213] .

В работе Якимовича [214] показан метод аминометилирования олефинов, катализируемый комплексами родия. При взаимодействии тетрагидропиридина 91 с пирролидином и оксидом углерода (II) образуется пиперидин 149 .

В присутствии сильных кислот 1,2,3,6-тетрагидропиридины способны электрофильно алкилировать активированные арены. Например, реакция в трифторметилсульфокислоте между тетрагидропиридином 91 и бензолом приводит к образованию 4-фенилпиперидина 150. Следует отметить, что в данную реакцию можно вводить различные 1,2,3,6-тетрагидропиридины, в том числе содержащие объемные заместители, и активированные арены [215] .

1-Метил-2-бензилтетрагидропиридин (151) в кислой среде претерпевает внутримолекулярную реакцию Фриделя-Крафтса, протекающую через формирование 1,4дикатионного интермедиата 152 с образованием N-метилбензоморфана 153 [216]. В

–  –  –

В 1980 году Эвансом с коллегами был предложен способ синтеза фенилзамещенных морфанов из 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП,

154) и аллилбромида [218]. Первоначально тетрагидропиридин 154 алкилировали аллилбромидом в присутствии н-бутиллития, затем подвергали образующийся ен-енамин 155 кислотно-катализируемой циклизации в смеси HCO2H–H3PO4 (1:1). Продукт циклизации 156 гидрировали на катализаторе Pd/C, в результате получали фенилморфан

157. Спустя 30 лет был предложен усовершенствованный метод синтеза фенилморфанов [219] .

Нейротоксичность MФTП (154) для высших организмов обусловлена тем, что под действием фермента моноаминооксидазы типа Б он окисляется до 1-метил-4фенилпиридиния (МФП+, 158). MФП+ нарушает работу цепи переноса электронов в митохондриях дофаминэргических нейронов, что приводит к гибели последних [220-223] .

МФТП широко применяется в неврологии благодаря свойству вызывать необратимые повреждения головного мозга, идентичные синдрому Паркинсона. Препарат используют для моделирования симптомов болезни с целью изучения этиологии и патогенеза заболевания, а также для разработки новых методов лечения .

Азабицикло[4.1.0]гептан 159, полученный по реакции Симмонса-Смитта из МФТП (154), может выступать в качестве эффективного субстрата моноаминооксидазы Б, обратимо ингибирующего ее активность [224] .

Под действием различных окислителей двойная связь в тетрагидропиридинах разрывается с образованием продуктов окисления – спиртов, диолов, эпоксидов и т. д .

[225-228] .

В результате гидроборирования по Брауну тетрагидропиридина 91 с последующим окислительным разложением боранового комплекса (160) образуется смесь 3- и 4гидроксипиперидинов 161 и 162 в соотношении 3:1 [225, 226]:

N-Замещенные тетрагидропиридины окисляются по Вагнеру перманганатом калия, причем в зависимости от условий проведения реакции можно получить различные продукты. Взаимодействие тетрагидропиридина 91 с перманганатом калия в присутствии MgSO4 при низких температурах приводит к образованию цис-1-алкил-3,4дигидроксипиперидина 163 с выходом 30% [227] .

транс-3,4-Дигидроксипиперидин 165 можно получить окислением 1бензилтетрагидропиридина (164) трифторнадуксусной кислотой [228] .

А. Т. Солдатенков с сотрудниками исследовали окисление 1,4-дизамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридинов перманганатом калия в условиях, отличных от реакции Вагнера [229, 230]. При окислении 4-арилтетрагидропиридинов в среде ацетонитрила образуются продукты раскрытия тетрагидропиридинового цикла – 1-(N-формил)амино-3арилпропан-3-оны с умеренными выходами. Из МФТП (154) в данных условиях образуется аминокетон 166 [229] .

Прибавление KMnO4 к смеси тетрагидропиридина и 4-R-анилина (R = NO2, Br, N=NPh) в ацетонитриле при комнатной температуре приводит к образованию 2арилиминотетрагидропиридинов с низкими выходами. Например, окислением смеси МФТП (154) и 4-нитроанилина получен 2-(4-нитрофенилимино)тетрагидропиридин 167 [230] .

Тетрагидропиридин 154 может вступать в реакцию Принса с водным раствором формальдегида в присутствии серной кислоты с образованием 3гидроксиметилтетрагидропиридина 168 [231]. Позднее было показано, что введение в данную реакцию избытка формальдегида и кипячение реакционной массы приводит к образованию 1,3-диоксана 169 [232] .

Если реакцию Принса проводить в присутствии диоксида марганца, образуется 2азабицикло[3.2.1]октан-4-он (170) [233] .

Важным продуктом окисления тетрагидропиридинов являются 3,4эпокспиперидины. При разработке путей синтеза многих биологически важных объектов эпоксидные соединения являются необходимыми промежуточными продуктами [234] .

Получить 3,4-эпоксипиперидины (171) из тетрагидропиридинов окислением надкислотами можно лишь в том случае, когда атом азота замещен электроноакцепторной группой, например, ацетильной или трет-бутоксикарбонильной. Надкислоты для данного синтеза либо генерируют in situ действием перекиси водорода на соответствующую кислоту либо ее ангидрид (так получают надуксусную, надбензойную, трифторнадуксусную и другие кислоты) [235], либо применяют м-хлорпербензойную кислоту, являющуюся довольно устойчивым и коммерчески доступным реагентом. [236Между тем сведения о синтезе N-алкил- и N-циклоалкил-3,4-эпоксипиперидинов немногочисленны и противоречивы, часто отмечается высокая лабильность Nалкилэпоксипиперидинов, что значительно осложняет их выделение и синтетическое использование [240]. Использование стандартных эпоксидирующих агентов, таких как мхлорпербензойная кислота, зачастую ведет к окислению азота в пиперидиновом цикле с образованием N-окисей .

Гийсен с сотрудниками разработали эффективный метод получения N-алкил-3,4эпоксипиперидина действием на N-бензилтетрагидропиридин (164) эквимолярной смеси трифторуксусной кислоты (TFA) и N-бромсукцинимида (NBS). Первоначально образующийся галогенгидрин 172 без выделения обрабатывали водной щелочью, в результате получили эпоксипиперидин 173. При проведении данной реакции в растворе диоксана количественно образуется только 3,4-дибромпиперидин 174 [241] .

3,4-Эпоксипиперидины легко подвергаются раскрытию под действием нуклеофилов с образованием аминоспиртов [242, 243], диолов [244] азидоспиртов [245], азиридинов [246] и т. д. (175-179). Большое влияние на стерео- и региоселективность раскрытия оксиранового цикла оказывают условия проведения реакции: температура, растворитель, природа нуклеофильного реагента, присутствие катализатора и т. д .

Повышение селективности протекания подобных реакций путем подбора оптимальных условий проведения синтеза представляет собой предмет отдельного исследования .

Стереоселективное раскрытие оксиранового цикла в пиперидине 180 в присутствии ацетата меди (II) и уксусной кислоты приводит к образованию 4-ацетокси-пиперидинола-3 181 [247] .

При облучении раствора тетрагидропиридина 91 в циклогексане ультрафиолетовым светом протекает ретро-реакция Дильса-Альдера с образованием смеси 1,3-бутадиена и 1,3,5-триметил-1,3,5-триазинана (182) – продукта тримеризации неустойчивого N-метиленметанамина [248] .

Таким образом, химические свойства 1,2,3,6-тетрагидропиридинов, в основном, сводятся к реакциям по кратной связи или по атому азота. Большое влияние на химическое поведение тетрагидропиридинов оказывает природа заместителя при атоме азота и объемные заместители при кратной связи. Тетрагидропиридины с алкильными заместителями оказываются менее стабильными при хранении, более подвержены окислению с раскрытием цикла и обладают более низкой реакционной способностью, по сравнению с ацилированными аналогами. Для повышения активности в реакциях с нуклеофилами и электрофилами N-алкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины превращают в Nоксиды или аммонийные соли .

1.4. Строение и конформационные особенности N-замещенных пиперидинов

В последнее время актуальным вопросом является синтез биологически активных веществ на основе производных пиперидина. В связи с этим, большинство исследований направлены на изучение стереохимии таких соединений с целью определения влияния особенностей пространственной геометрии на фармакологическую активность производных пиперидина .

Известно, что для насыщенных гетероциклических систем наиболее стабильными являются конформации кресла, причем барьер инверсии пиперидиновой системы (10.1 ккал/моль) практически равен инверсионному барьеру циклогексана (10.2 ккал/моль) [162, 249, 250] .

Аналогично циклогексану, в пиперидине имеются два геометрически различных набора водородных атомов: аксиальные и экваториальные. Аксиальные атомы водорода гомотопны по отношению друг к другу, также как и экваториальные; в то же время аксиальный и экваториальный атомы водорода диастереотопны, они не связаны ни осью, ни плоскостью симметрии. Барьер инверсии может быть измерен с помощью динамического ЯМР .

Одним из основных методов исследования стереохимии циклогексильных производных является спектроскопия ЯМР. Наиболее важные общие особенности у них следующие: аксиальные протоны резонируют в более сильном поле, по сравнению с экваториальными протонами. На основании соотношения Карплуса и того факта, что по соседству с аксиальными протонами находятся другие антиперипланарные к ним аксиальные протоны, сигналы аксиальных протонов оказываются более расщепленными (или по крайней мере более широкими, если расщепление оказывается неразрешенным), чем сигналы экваториальных протонов. Так, поскольку торсионные углы аа = 175°, еа = 55°, ее = 65°, то Jаа (9-13 Гц) Jeа (3-5 Гц) Jee (2-4 Гц) .

Значения вицинальных (1Н/1Н) констант спин-спинового взаимодействия (3JНН) в зависимости от торсионного угла можно приблизительно вычислить по уравнению Карплуса [251, 252] и его модификациям [253, 254] .

Для отнесения конфигурации дизамещенных пиперидинов полезными оказываются спектры ЯМР С, позволяющие сделать следующие обобщения: в серии 1,2дизамещенных пиперидинов цис-изомеры резонируют в более сильном поле, чем соответствующие транс-изомеры; для 1,3-дизамещенных пиперидинов верно обратное [250] .

Помимо изменения конформации кольца в пиперидиновых системах имеет место инверсия атома азота с невысоким значением барьера инверсии. Методом динамического ЯМР было установлено, что наиболее стабильным конформером для пиперидина является кресло с экваториальным расположением протона при атоме азота [181, 255]. Аксиальный конформер оказывается более стабильным только в полярных протонных растворителях [256] .

На основе теоретически предсказанных и экспериментально полученных данных ЯМР видно, что в структуре незамещенного пиперидина присутствует семь групп магнитно неэквивалентных протонов (рис. 5). Значения сигналов вицинальных диастереотепных протонов в спектре ЯМР различаются: аксиальные протоны при - и углеродном атоме, антиперипланарные к НПЭ азота, резонируют в более сильном поле, по сравнению с экваториальными протонами; для -метиленовых протонов в сильное поле смещены сигналы экваториальных протонов [257] .

Рис. 5. Значения сигналов протонов пиперидина в спектре ЯМР 1Н Для N-метилпиперидина барьер инверсии составляет 11.9 ккал·моль-1 [162] .

Согласно расчетным и экспериментальным данным, конформер с экваториальным расположением метильной группы примерно на 3.9 ккал/моль более стабилен, чем конформер с аксиальной метильной группой [258-261]. Несколько укороченная связь С-N по сравнению со связью С-С в циклогексане (1.46 и 1.52 соответственно) способствует 1,3-диаксиальным взаимодействиям внутри молекулы, дестабилизируя тем самым аксиальный конформер [262, 263] .

Стерически нагруженные заместители при атоме азота в пиперидине, например, в фенциклидине, всегда занимают экваториальное расположение, так как при аксиальном расположении слишком велико отталкивание от -аксиальных протонов [264] Для установления конфигурации заместителей пиперидины часто переводят в аммонийные производные, удаляя тем самым вклад инверсии азота в конформационное равновесие [265]. При взаимодействии пиперидинов с хлороводородом образуются гидрохлориды, причем протон присоединяется аксиально [265] .

При алкилировании пиперидинов могут образовываться смеси продуктов, строение которых зависит от природы алкилирующего агента, заместителя при азоте и наличия земестителей в пиперидиновом кольце [265]. Для объемных алкилирующих агентов предпочтительной оказывается экваториальная атака, в то время как для метильной или этильной группы – аксиальная атака [266] .

Исследование конформационных равновесий N-оксидов третичных аминов методом ЯМР показало, что для N-оксида пиперидина наиболее выгодна конформация с аксиальным расположением атома кислорода [267] .

Исходя из терминологии, предложенной Илиелом [268], далее мы будем оперировать термином «свободная конформационная энергия», который представляет собой разницу свободных энергий аксиального и экваториального расположения заместителей в циклогексане и пиперидине. В случае 2-замещенных пиперидинов наблюдается увеличение свободной конформационной энергии 2-метильной группы (2.5 ккал/моль) по сравнению с метилциклогексаном (1.75 ккал/моль). Это связанно с уменьшением длины связи C-N, что в свою очередь приводит к сокращению расстояния между аксиальной метильной группой при С-2 и синаксиальным протоном при С-6 [162]. Для 1,2диметилпиперидина приведено значение свободной конформационной энергии группы 2СН3, составляющее 1.7 ккал/моль, однако авторы не приводят величину погрешности измерения .

Энергетически выгодной конформацией для 1,2-диметилпиридина является кресло с 1,2-цис-конфигурацией, в которой 2-метильная группа расположена аксиально [265, 266, 269], что подтверждается теоретическими и расчетными методами. Диэкваториальное расположение метильных групп невыгодно из-за возрастания энергии отталкивания пространственно сближенных метильных групп. В цис-изомере метильные группы не так сближены, и гош-взаимодействие оказывается менее дестабилизирующим [269]. Наличие гош-взаимодействия вицинальных метильных групп подтверждается данными ЯМР С спектроскопии: сигналы N-СН3 и 2-СН3 групп смещены в сильное поле по сравнению с сигналами метильных групп в деметилированных аналогах [270] .

Метиновый протон при С-2 в спектре ЯМР 1Н, согласно зависимости Карплуса, будет давать мультиплетный сингнал с примерно одинаковыми значениями КССВ с диастереотопными протонами при С-3 .

В случае замещения 1-метилпиперидина по второму положению объемными группами, такими как адамантил-1, адамантил-2 или трет-бутил-, 1,2-цис-конформация снова оказывается предпочтительной согласно данным динамического ЯМР, однако аксиальное положение занимает уже N-метильная группа, так как ее конформационная энергия оказывается меньше. Минорным в данном случае является 1,2-транс-конформер с диэкваториальным расположением заместителей [271] .

При изучении равновесия конформеров 3-метилпиперидина наблюдаются незначительные отличия в значениях свободной конформационной энергии в сравнении с метлициклогесаном [268]. Это связано с тем, что в 3-метилпиперидине имеет место синаксиальное взаимодействие группы 3-CH3 с неподеленной парой электронов на атоме азота, а не с протоном, как в метилциклогексане .

Для 1,3-дизамещенных пиперидинов преимущественно реализуется геометрия с цис-диэкваториальным расположением заместителей, поскольку такая система является менее напряженной [268]. Значение свободной конформационной энергии 3-метильной группы не изменяется при переходе от 3-метилпиперидина к 1,3-диметилпиперидину и составляет 1.6 ккал/моль. Значения резонансных сигналов ядер углерода в метильных группах в 1,3-диметилпиперидина составляют 19.7 м. д. для 3-СН3-группы и 46.5 м. д. для N-CH3-группы [268]. Объемные заместители в 3-м положении пиперидина тоже занимают энергетически более выгодное экваториальное положение [272-274] .

Отдельно стоит сказать про 3-гидроксипиперидины. В неполярных растворителях аксиальное расположение ОН-группы оказывается более выгодным за счет образования внутримолекулярных водородных связей с пиперидиновым азотом по НПЭ [275]. В полярных растворителях конформационное равновесие зависит от ионной силы раствора .

В щелочной среде (рН = 11) гидроксильная группа преимущественно занимает экваториальное положение, в то время как в кислой среде (рН 5) она аксиальна [276] .

По результатам расчетов молекулярной структуры 4-метилпиперидина методами Хартри-Фока и теории функционала электронной плотности было установлено, что наиболее выгодной геометрией для молекулы является кресло с экваториальной 4метильной группой [277]. Для 1,4-дизамещенных пиперидинов также предпочтительной геометрией оказывается кресло с транс-диэкваториальным расположением заместителей .

Свободная конформационная энергия группы 4-СН3 в 1,4-диметилпиперидине близка к значению для 4-метилпиперидина (1.8 и 1.9 ккал/моль соответственно) [268] .

В спектре ЯМР С 1,4-диметилпиперидина сигналы ядер углерода метильных групп находятся при 21.9 м. д. (для 4-СН3) и 46.5 м. д. (для 4-СН3), практически не отличаясь от значений сигналов метильных групп в соответствующих деметилированных аналогах. Это связано с тем, что метильные группы в пиперидине изолированы друг от друга и практически не оказывают влияния друг на друга [268] .

Объемные заместители, в 4-м положении также предпочтительно занимают экваториальное положение [257, 278-280]. В спектре ЯМР 1Н сигнал аксиального протона при атоме С-4 пиперидина обычно имеет вид триплета триплетов с различающимися

–  –  –

Пиперидин по своей геометрии близок с циклогесаном – для него так же характерна конформация кресла, однако барьер инверсии в пиперидине больше, чем в циклогексане за счет вклада процесса инверсии азота. Заместители в пиперидиновом кольце, так же как и в циклогесане, стремятся занять энергетически выгодное экваториальное расположение. В гидрохлоридах и N-оксидах пиперидинов больший заместитель при атоме азота занимает экваториальное положение. Для дизамещенных пиперидинов конформации различаются по геометрии и энергии в зависимости от природы и расположения заместителей. Для 1,2-дизамещенных пиперидинов наиболее устойчивой является 1,2-цис-конформация, причем заместители с большей конформационной энергией преимущественно располагаются экваториально. В 1,3- и 1,4дизамещенных пиперидинах наиболее выгодно диэкваториальное расположение заместителей .

По результатам анализа имеющихся в настоящее время в литературе теоретических и экспериментальных данных можно сделать следующие заключения:

- насыщенные азотистые гетероциклические соединения, содержащие адамантановый каркас, обладают широким спектром физиологического действия, причем наиболее высокая активность выявлена у адамантилсодержащих пиперидинов;

- кватернизация азотистых оснований третичными алкилгалогенидами, в отличие от реакций первичных и вторичных галогенпроизводных, представлена в литературе весьма фрагментарно;

- соли алкилпиридиния являются удобным прекурсором в синтезе N-замещенных частично и полностью гидрированных пиридинов;

- на основе реакций тетрагидропиридиновой системы можно получить широкий спектр функционально замещенных пиперидинов;

- химические превращения тетрагидропиридинов могут протекать неселективно с образованием смеси изомерных пиперидинов;

- нет однозначно установленных закономерностей по влиянию строения исходных тетрагидропиридинов на ориентацию заместителей в продуктах аддитивных реакций;

- практически нет данных об участии кратной связи тетрагидропиридинов во внутримолекулярных превращениях, приводящих к полициклическим продуктам .

Вышеперечисленные аргументы и предопределили цель настоящей работы:

систематическое изучение взаимодействия пиридиновых оснований с бромпроизводными адамантанового ряда и разработка синтетических подходов к получению N-замещенных частично и полностью гидрированных пиридинов .

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Алкилирование азотсодержащих гетероциклических соединений галогенидами адамантанового ряда Кватернизация пиридина и его аналогов, рассмотренная в части 1.2.1 литературного обзора, хорошо изучена и широко используется в органическом синтезе .

Однако изучение поведения каркасных галогенидов в реакции алкилирования пиридинов представлено в литературе весьма фрагментарно [97-100] .

С целью изучения влияния природы алкилбромидов адамантанового ряда на особенность протекания кватернизации азотсодержащих гетероциклических оснований нами были выбраны субстраты с различным стерическим окружением реакционного центра и различной реакционной способностью .

В качестве алкилирующих агентов были выбраны 1-бромадамантан (1), 1бромметиладамантан (2), 2-(адамантил-1)-бромэтан (3) и 2-бром-1-адамантилэтанон (4) .

Мы изучали взаимодействие бромидов 1-4 с гетероциклическими основаниями пиридинового ряда, в том числе и некоторыми функциональными производными пиридина .

2.1.1. Синтез четвертичных солей пиридина и его аналогов Изучено алкилирование азотистых гетероциклов бромпроизводными адамантана .

Азотистая компонента представлена пиридином (5а) и некоторыми его аналогами (5б-к):

Несмотря на большое число работ, посвященных синтезу пиридиниевых солей [84взаимодействие пиридинов со стерически нагруженными алкилгалогенидами, реагирующими по механизму SN1, практически не исследовано с точки зрения влияния различных факторов на ход реакции. В литературе встречается ограниченное количество сведений по пиридиниевым солям с трет-алкильным заместителем при атоме азота [94, 98, 99] .

Взаимодействие 1-бромадамантана с азотистыми гетероциклами идет по механизму SN1. Сближение реагирующих частиц существенно затрудняют большие размеры реагента и субстрата, на котором локализован катионный центр. Для генерации адамантильного катиона из 1-бромадамантана необходимо подвергать реакционную массу температурному воздействию или применять катализатор [100] .

Известно, что 1-адамантантильный катион в растворе в 1000 раз менее устойчив по сравнению с трет-бутильным катионом [95]. Это связано с тем, что трет-бутильный катион имеет плоскую геометрию, растворитель может сольватировать его с двух сторон .

Адамантильный карбокатион не может принять плоскую геометрию из-за жесткого углеродного каркаса, поэтому энергия разрыва связи С-Hal увеличивается и создается стерическое препятствие сольватации образовавшейся частицы, к которой растворитель может подойти лишь с одной стороны .

Взаимодействие 1-бромадамантана (1) с пиридином и его аналогами 5а-и не во всех случаях привело к желаемым четвертичным солям. Кватернизации подверглись только пиридин, 3- и 4-пиколины, 3,4- и 3,5-лутидины и изохинолин, в результате чего были получены соединения 6а-е. В случае 2-пиколина, 2,3- и 2,6-лутидинов и хинолина прохождение алкилирования было затруднено из-за стерических препятствий, создаваемых заместителем в -положении .

Четвертичные соли пиридина и его аналогов 6а-д получены по известной методике [100] нагреванием до 180°С раствора 1-бромадамантана в избытке соответствующего основания в запаянной стеклянной ампуле в течение 30 часов. Выходы солей составили от 63 до 87 % .

6а – 86%; 6б – 65%; 6в – 63%; 6г – 70%; 6д – 78%; 6е – 87% .

Температура кипения изохинолина существенно превышает температуру кипения пиридина и пиколинов, что позволило провести кватернизацию при атмосферном давлении. Соединение 6е получили в результате нагревания смеси 1-бромадамантана в избытке изохинолина до 200°С (глицериновая баня) в течение 22 часов. Выход соли после перекристаллизации 87% .

В ИК спектрах полученных соединений наблюдаются характеристические полосы поглощения связей С-Н адамантанового фрагмента при 2916 и 2850 см-1 и связей С=С ароматического кольца в области 1631-1490 см-1. В спектрах ЯМР 1Н солей 6а-д протоны адамантанового каркаса дают три уширенных синглетных сигнала с соотнесением интегральных интенсивностей 6:6:3 при 1.70, 2.25 и 2.52 м. д. Смещение сигналов в слабое поле обусловлено влиянием электроноакцепторного аммонийного катиона. Сигналы ароматических протонов находятся в области 8.1-10.1 м. д. (для бромида 6е) и 7.8-9.2 м. д .

для остальных. В спектрах ЯМР С солей 6а-д сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента находится при 69.5 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 6а-д число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

В литературе описано [100], что хинолин, -пиколин и 2,6-лутидин не реагируют с 1-бромадамантаном подобно пиридину из-за влияния стерических факторов. Варьируя условия, мы изучали возможность протекания реакции кватернизации хинолина 1бромадамантаном .

В результате взаимодействия хинолина (5и) с 1-бромадамантаном при 200°С в запаянной ампуле получена многокомпонентная смесь продуктов С-адамантилирования и С-гетероарилирования хинолина [281, 286]. По данным ГХ-МС, в полученной смеси присутствуют различные изомерные бихинолины, продукты алкилирования хинолинового ядра адамантаном и хинолином, содержащие в своей структуре один, два или три хинолиновых фрагмента и адамантановый каркас, а также неидентифицированные тяжелые продукты (m/z 600). Подобное разнообразие продуктов, по всей видимости, связано с протеканием в зоне реакции наряду с карбокатионными превращениями радикальных процессов под действием высокой температуры и давления .

Колоночной хроматографией (элюент - петролейный эфир) из данной смеси удалось выделить в индивидуальном виде только соединения 7 и 8. Следует отметить, что мы не наблюдали образование четвертичных солей хинолина .

Строение полученных хинолинов 7 и 8 доказано совокупностью данных ИК-, ЯМР H, 13C, DEPT, HMBC, HMQC и масс-спектров. Данные ЯМР 1H и 13C соединения 7 схожи со спектральными данными известных 8-алкилзамещенных хинолинов [283]. Замещение хинолина по восьмому положению однозначно подтверждается наличием в спектре ЯМР HMBC соединения 7 кросс-пиков между сигналом атома углерода С-8 при 148.8 м. д. с сигналами ароматического протона Н-7 при 7.59 м. д. и метиленовых протонов адамантанового фрагмента при 2.51 м. д. Также характерным является взаимодействие протона Н-7 с четвертичным атомом углерода адамантана при 38.8 м. д. (рис. 6) .

Рис. 6. Дальние взаимодействия атомов водорода и углерода в спектрах HMBC соединений 7 и 8 .

В спектре ЯМР НМВС соединения 8 присутствует кросс-пик между сигналом протона Н-7’ при 8.48 м. д. и сигналом четвертичного адамантанового атома углерода при

39.2 м. д., а также наблюдается дальнее взаимодействие метиленовых протонов адамантанового фрагмента при 2.60 м. д. с атомом углерода С-8 при 148.8 м. д., что подтверждает адамантилирование по положению 8 хинолина (рис. 6). Строение 2,6бихинолинового фрагмента подтверждается наличием дальнего взаимодействия между протонами Н-7, Н-5 и Н-3 (8.48, 8.39, 8.02 м. д. соответственно) с атомом углерода С-2 при 157.3 м. д. и между протоном Н-3 с атомом углерода С-6 про 136.7 м. д. (по данным спектра НМВС) .

Попытки получить четвертичную соль 2-пиколина взаимодействием основания с 1бромадамантаном в условиях длительного (от 48 до 72 часов) нагревания в запаянной ампуле в интервале температур от 160 до 220°С не увенчались успехом. В связи с чем мы решили использовать в качестве алкилирующего агента более реакционноспособный 1йодадамантан, который получали из 1-адамантанола по методике Ола [284]. Однако эта замена была также безуспешна, желаемую четвертичную соль 2-пиколина выделить не удалось. Добавление к реакционной массе воды привело лишь к гидролизу 1йодадамантана .

Далее мы предприняли попытку ввести в реакцию кватернизации пиридина 1бромметиладамантан (2). Известно, что бромид 2 достаточно трудно диссоциирует с образованием 1-адамантилкарбинильного катиона неопентильного типа [285]. В реакциях нуклеофильного замещения подобные субстраты реагируют очень медленно и только по SN1 механизму .

Так, в результате кипячения бромида 2 в избытке пиридина в течение 10 суток была выделена соответствующая четвертичная соль 9а с выходом лишь 15% .

В ИК спектре соли 9а присутствуют характеристические полосы поглощения связей С-Н адамантанового фрагмента при 2900 и 2846 см-1 и связей С=С пиридинового фрагмента в области 1631-1451 см-1. В спектре ЯМР 1Н соединения 9а сигналы протонов адамантанового фрагмента находятся в области 1.55-2.00 м. д., протоны метиленовой группы проявляются в виде синглетного сигнала при 4.78 м. д., подобное смещение в слабое поле происходит из-за электроноакцепторного влияния аммонийного азота; в области 8.10-9.27 м. д. находятся три сигнала ароматических протонов, что подтверждает замещение пиридина по атому азота. В спектре ЯМР С соединения 9а сигнал четвертичного атома углерода адамантана находится при 35.0 м. д., сигнал метиленового атома углерода находится при 72.3 м. д. В корреляционном спектре DEPT соединения 9а число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенной структуре .

Ввиду низкой скорости кватернизации пиридина бромидом 2 данную смесь подвергли нагреванию в запаянной ампуле при 180 °С в течение 45 ч. В результате получили соль 9а с количественным выходом .

Следует отметить, что в данном взаимодействии мы не наблюдали образования бромида 1-(гомоадамантил-2)-пиридиния – результата возможной перегруппировки 1адамантилкарбинильного катиона в 2-гомоадамантильный катион. Скорее всего, это обусловлено большей термодинамической стабильностью адамантановой системы по сравнению с более напряженным гомоадамантановым каркасом [285] .

Следующим объектом исследования был выбран 2-(адамантил-1)-бромэтан (3) – типичный представитель первичных алкилгалогенидов, вступающий в реакции нуклеофильного замещения по бимолекулярному механизму ввиду удаления реакционного центра от адамантанового ядра .

Взаимодействие бромида 3 с гетероциклическими основаниями 5а-и приводит к образованию продуктов кватернизации 10а-и с выходами 41-91% [286, 287] .

10а – 81%; 10б – 90%; 10в – 91%; 10г – 52%; 10д – 64%;

10е – 75%; 10ж – 79%; 10з – 65%; 10и – 41% Для получения четвертичных солей раствор бромида 3 подвергали кипячению в избытке соответствующего основания 5а-и в течение 10 часов .

В случае реакции бромида 1 с хинолином соответствующая четвертичная соль 10и была выделена с выходом лишь 41%, что, по всей видимости, связано со стерическими затруднениями .

Повышение основности гетероцикла может приводить к увеличению вклада конкурирующего нуклеофильному замещению процесса элиминирования с образованием алкена 11, что и было отмечено на примере взаимодействия 2-(адамантил-1)-бромэтана с изомерными лутидинами 5г, 5д, 5з. Соответствующие четвертичные соли 10г, 10д, 10з были выделены с выходами только 50-60%, причем увеличение времени проведения реакции не привело к повышению выходов. При взаимодействии бромида 3 и 2,6лутидина (5к) протекает только элиминирование с образованием виниладамантана 11 и гидробромида 2,6-лутидина .

В ИК спектрах полученных солей 10а-и присутствуют характеристические полосы поглощения С-Н связей адамантанового фрагмента в области 2900 и 2850 см-1 и С=С связей ароматического фрагмента в области 1635-1450 см-1. В спектрах ЯМР 1Н данных соединений присутствует сложный мультиплет, соответствующий четырнадцати протонам при 1.50-1.70 м. д., принадлежащих СН2 группам адамантана и метиленовой группе этиленового фрагмента, связанной с адамантаном. Метиновые протоны адамантана дают резонансный сигнал в виде уширенного синглета при 1.90 м. д. Протоны метиленовой группы, связанной с аммонийным атомом азота, дают мультиплетный сигнал в области 4.50-4.60 м. д. Сигналы ароматических протонов находятся в области 8.0-10.0 (для соединений 10е и 10и) или 7.8-9.0 м. д. для остальных. В спектрах ЯМР 13С для всех солей 10а-и сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента находится при 32.5 м. д. В пиридиниевой соли 10а сигнал атома углерода метиленовой группы, связанной с четвертичным атомом азота, находится при 57.2 м. д. Близкие значения сигнала метиленовой группы наблюдаются в спектрах солей 10б-е. Наличие заместителей в -положении пиридинового кольца (соединения 10ж-и) приводит к смещению сигнала метиленового атома углерода в сильное поле примерно на 4 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 10а-и число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

Следующим объектом исследования был выбран 2-бром-1-адамантилэтанон (4) .

Известно, что -галогенкетоны обладают повышенной реакционной способностью по сравнению с галогеналканами за счет электроноакцепторного влияния карбонильной группы, облегчающей электростатическое взаимодействие между субстратом и нуклеофилом [288, 289]. Они легко образуют с пиридинами четвертичные соли – соли Кренке .

В результате взаимодействия 2-бром-1-адамантилэтанона (4) с основаниями 5а-и с количественными выходами образуются соответствующие четвертичные соли 12а-и .

Следует отметить, что четвертичные соли в данном случае нам удалось получить при комнатной температуре .

12а – 96%; 12б – 95%; 12в – 93%; 12г – 92%; 12д – 90%;

12е – 90%; 12ж – 85%; 12з – 90%; 12и – 86% В ИК спектрах полученных соединений присутствуют характеристические полосы поглощения С-Н связей адамантанового фрагмента в области 2900 и 2850 см-1, карбонильной группы при 1710 см-1 и С=С связей гетероциклического кольца в области 1635-1450 см-1. В спектрах ЯМР 1Н солей 12а-д и 12ж,з сигнал метиленовой группы СН2СОAd проявляется в виде синглета в области 6.05 м. д., для солей хинолина и изохинолина (12е, 12и) наблюдается смещение сигнала метиленовых протонов в слабое поле (6.52 м. д.) за счет электроноакцепторного влияния гетероциклического фрагмента .

Наличие карбонильной группы приводит к небольшому смещению сигналов протонов адамантанового фрагмента в слабое поле по сравнению с производными 1-этиладамантана 10а-и. В спектрах ЯМР C солей 12а-и сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента находится в области 45.5 м. д.; сигнал метиленового атома углерода находится в области 62.7- 65.2 м. д., причем природа гетероцикла практически не оказывает влияния на значение сигнала. Резонансный сигнал карбонильного углерода проявляется при 206.5 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 12а-и число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

Таким образом, N-алкилирование азотсодержащих гетероциклических соединений 5а-е 1-бромадамантаном (1) протекает только при высокой температуре и под давлением .

Реакция чувствительна к стерическим факторам: заместители при -углеродном атоме гетероцикла делают невозможным образование связи между атомом азота гетероциклического основания и объемным адамантильным катионом. В результате взаимодействия пиридина с 1-бромметиладамантаном (2), реагирующим через промежуточное формирование адамантилкарбинильного катиона, нами получена соответствующая четвертичная соль 9а. Реакция азотсодержащих гетероциклов 5а-и с 2адамантил-1)-бромэтаном (3) и 2-бром-1-адамантилэтаноном (4) протекает с образованием соответствующих четвертичных солей (10а-и и 12а-и) с высокими выходами. Заместители при -углеродном атоме пиридина не оказывают существенных стерических затруднений для протекания реакции .

2.1.2. Адамантилирование функциональных производных пиридина Нами предпринято изучение реакции адамантилирования гидроксипроизводных пиридина в различных условиях с целью оценки влияния заместителя в пиридиновом цикле на направление реакции [290, 291] .

Изучено взаимодействие изомерных 2-, 3- и 4-гидроксипиридинов (13-15) с 1бромадамантаном (1). Присутствие в пиридиновом цикле гидроксильной группы снижает

-дефицитный характер ароматической системы, повышая тем самым реакционную способность [292] .

Известно, что 2- и 4-гидроксипиридины (13, 15) существуют преимущественно в виде пиридонов и их димеров [293-296] (в дальнейшем соединения 13, 15 будем рассматривать как пиридоны), для 3-гидроксипиридина (14) возможен переход в цвиттерионную форму [297, 298]. Направление адамантилирования гидроксипиридинов 13-15 неоднозначно, в зависимости от природы реакционной среды можно ожидать образование различных продуктов .

При нагревании 2-пиридона (13) с 1-бромадамантаном (1) в декане образуется смесь продуктов С-адамантилирования, которую разделяли колоночной хроматографией .

В результате получены соединения 15-17 с выходами 11, 19 и 20% соответственно, возможные продукты О- и N-алкилирования не были обнаружены .

Преимущественное протекание электрофильного замещения цикла 2-пиридона (13), по-видимому, обусловлено термической лабильностью 2-(1адамантилокси)пиридина. Известно, что 2-алкоксипиридины при нагревании элиминируют соответствующий олефин, превращаясь в 2-пиридон (13) [299]. Для адамантильного катиона стабилизация за счет элиминирования протона невозможна, согласно правилу Бредта [101, 102], ввиду чего единственным возможным путем стабилизации карбокатиона оказывается С-алкилирование 2-пиридона .

В ИК спектрах полученных соединений присутствуют характеристические полосы поглощения группы -CO-NH- в области 1670–1647 см–1. В спектре ЯМР 1Н соединения 18 при 7.40 и 7.58 м. д. присутствуют сигналы двух ароматических протонов в виде дублетов с 4J = 2.3 Гц, подтверждающие протекание адамантилирования по положениям 3 и 5. В спектрах ЯМР С сигналы карбонильных атомов углерода находятся в области 160.4–

164.1 м. д. Сигнал четвертичного атома углерода адамантильного фрагмента в пиридоне 16 находится при 36.9 м. д., в пиридоне 17 – при 34.1 м. д., что аналогично значениям химических сдвигов ядер углерода в трет-бутилпиридинах [300] .

В результате взаимодействия 3-гидроксипиридина (14) с 1-адамантилбромидом (1) в декане в индивидуальном виде были выделены продукты N- и О-адамантилирования 19 и 20 с выходами 9% и 59% соответственно .

В ИК спектре 3-(адамантил-1-окси)пиридина (19) присутствует полоса поглощения при 1230 см–1, характерная для алкоксипиридинов [301]. В спектре ЯМР 1Н присутствуют сигналы четырёх ароматических протонов в области 7.17–8.31 м. д. В спектре ЯМР С сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента наблюдается при 79.0 м .

д., что подтверждает факт адамантилирования по атому кислорода [302] .

В спектре ЯМР 1Н соединения 20 присутствуют сигналы четырёх ароматических протонов в области 7.88–8.80 м. д. В спектре ЯМР С химический сдвиг четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента составляет 69.7 м. д., что свидетельствует об образовании продукта кватернизации 3-гидроксипиридина (20) [303] .

Взаимодействием 4-пиридона (15) с 1-бромадамантаном (1) в декане получена смесь продуктов О-, С- и N-замещения 21-24, разделённая колоночной хроматографией .

Основными продуктами являются 1-(адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (22) и 3-(адамантил-1)Н-пиридон-4 (23) .

В ИК спектрах соединений 22-24 присутствует характеристическая полоса поглощения карбонильной группы при 1639 см–1, отсутствующая в ИК спектре соединения 21. В спектре ЯМР С соединений 22-24 сигналы атомов углерода карбонильной группы находятся в области 171.1–178.8 м. д., в то время как у соединения 21 сигнал четвертичного ароматического атома углерода находится при 162.1 м. д. В спектрах ЯМР 1Н соединений 21 и 22 присутствуют два сигнала ароматических протонов, в спектрах ЯМР 13С – три сигнала ароматических атомов углерода. Сигнал четвертичного атома углерода адамантильного фрагмента в спектре ЯМР 13С пиридина 21 находится при

79.8 м. д., а в спектре пиридона 22 – при 60.8 м. д. В спектре соединения 23 сигнал четвертичного атома углерода адамантильного фрагмента находится при 36.8 м. д., в спектре соединения 24 четвертичные атомы углерода двух адамантильных фрагментов проявляются при 36.6 и 61.6 м. д. Однозначно подтвердить строение соединений 23 и 24 удалось при помощи комплекса спектров DEPT, HMBC и HMQC. Сигналы протонов при атомах углерода С-5 в пиридонах 23, 24 находятся при 7.30 и 6.56 м. д. соответственно, в то время как химические сдвиги протонов, связанных с атомами углерода С-2 и С-6, обнаруживаются в более слабом поле (8.21–8.25 м. д. для соединения 23, 7.54 и 7.65 м. д .

для соединения 24). В спектре HMBC пиридона 23 наблюдается кросс-пик протона при атоме С-5 пиридонового фрагмента (7.30 м. д.) лишь с атомом углерода при 137.6 м. д., который, в свою очередь, по данным спектра HMBC, соответствует четвертичному атому углерода С-3, связанному с адамантановым фрагментом. В спектре HMBC пиридона 24 замещение по положению С-3 подтверждается наличием кросс-пика между сигналом метиленовых протонов адамантана при 2.05 м. д. и сигналом четвертичного атома углерода С-3 при 137.0 м. д. Протон при атоме С-2 (7.54 м. д.) взаимодействует с четвертичным атомом углерода адамантанового фрагмента, связанного с атомом С-3 (36.6 м. д.). Также для данного протона обнаруживаются кросс-пики с сигналами атомов углерода С-4 и С-6. Для протона при атоме С-6 фиксируется взаимодействие с атомами углерода С-2 и С-4 (рис. 7) .

Рис. 7. Дальние взаимодействия атомов водорода и углерода в спектрах HMBC пиридонов 23 и 24 .

Реакцией 2-пиридона (13) с бромидом (1) в пиридине была получена неразделённая смесь соединений 16-18 (менее 5%). Основным же продуктом является комплекс бромида 1-(адамантил-1)-пиридиния и 2-пиридона (25) (выход 56%). Его спектры ЯМР 1Н и 13 С фактически представляют собой суперпозицию спектров 2-пиридона (13) [304] и бромида 1-(адамантил-1)-пиридиния (6а) [100] в соотношении 1:1 .

Смешанные кристаллы 25 являются устойчивыми, после перекристаллизации из хлороформа соотношение компонентов и температура плавления не меняются .

Как и в случае реакции в декане, при проведении взаимодействия в пиридине не было обнаружено продуктов О-адамантилирования 2-пиридона .

При взаимодействии 3-гидроксипиридина с 1-бромадамантаном (1) в пиридине вклад конкурирующей реакции с растворителем также велик – выход бромида 1адамантил-1)пиридиния (6а) составляет 60%. В индивидуальном виде с выходом 5% был выделен бромид 1-(адамант-1-ил)-3-гидроксипиридиния (20). Продукт Оадамантилирования 19 не был выделен, хотя его следовые количества были зафиксированы методами ТСХ и ГХ-МС .

Взаимодействием 4-пиридона (15) с адамантилбромидом (1) в пиридине удалось получить 1-(адамант-1-ил)-1Н-пиридон-4 (22) с выходом 38%. Продукт конкурирующей кватернизации пиридина – соединение 6а, было выделено с выходом 19% .

Низкая степень алкилирования оксо(гидрокси)пиридинов 13 и 14 в пиридине свидетельствует о том, что они выступают не столько в роли субстратов, сколько в роли катализаторов адамантилирования пиридина. Данное предположение подтверждается тем фактом, что в отсутствие в реакционной смеси соединений 13–15 получить четвертичные соли взаимодействием пиридина с адамантилбромидом (1) в открытой системе при 115 °С невозможно [100] .

Нами проведено взаимодействие продуктов О- и N-адамантилирования 3гидроксипиридина 19 и 20 с пиридином в течение 20 ч. В случае 3-(адамантил-1окси)пиридина (19) реакционная смесь осталась неизменной, в реакции с бромидом 1адамантил-1)-3-гидроксипиридиния (20) удалось обнаружить только следовые количества соли 6а. Из этого следует, что маршрут, приводящий в присутствии оксо(гидрокси)пиридинов 13-15 к образованию бромида 1-(адамантил-1)пиридиния (6а), является более сложным, и наличие в реакционной смеси пиридинов, содержащих электронодонорную группу, несомненно, благоприятно сказывается на протекании адамантилирования пиридинового кольца [305] .

В связи с этим нами был использован 4-диметиламинопиридин (DMAP) в качестве катализатора кватернизации пиридинов 5а-д 1-бромадамантаном (1). В результате получены соединения 6а-д с выходами 69–80%. Продукта N-адамантилирования 4диметиламинопиридина 26 обнаружено не было .

–  –  –

В спектре ЯМР С соединения 26 сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента находится при 64.7 м. д., что соответствует связи с четвертичным пиридиновым атомом азота [303] .

Известно, что 1-замещённые четвертичные соли 4-диметиламинопиридина под действием разбавленных щелочей претерпевают нуклеофильное замещение с образованием 1-R-1Н-пиридонов-4 [306]. С целью однозначного подтверждения адамантилирования атома азота в пиридиновом цикле 4-диметиламинопиридина нами проведено взаимодействие полученной соли 26 с 11% раствором NaOH. В результате с выходом 88% получен 1-(адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (22) .

Таким образом, при проведении реакции 2-пиридона, 3-гидроксипиридина и 4пиридона с 1-бромадамантаном, наряду с продуктами О- и N-адамантилирования, наблюдаются и продукты адамантилирования по атому углерода. Обнаружено, что в присутствии электронообогащённых производных пиридина заметно увеличивается скорость кватернизации пиридина 1-бромадамантаном .

2.2. Синтез адамантилсодержащих 1,2,3,6-тетрагидропиридинов Известная биологическая активность тетрагидропиридинов, а также возможность использования синтетического потенциала кратной связи для создания новых полизамещенных производных пиперидина делают тетрагидропиридиновые производные весьма перспективными прекурсорами в органическом синтезе. Кроме того, наличие фармакофорного адамантанового фрагмента, в силу своего объема занимающего экваториальное расположение и выполняющего роль конформационного якоря, позволяет рассчитывать на успешное использование тетрагидропиридинов в качестве удобных исходных соединений для направленного синтеза новых биологически активных веществ с заданной конфигурацией заместителей .

Наиболее удобным и распространенным способом получения 1-замещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридинов является восстановление четвертичных солей пиридиния борогидридом натрия в протонных растворителях [128-131] .

В результате действия борогидрида натрия на бромид 1-(адамант-1-ил)пиридиния (1а) в метаноле при 0°С образуется смесь продуктов восстановления 27а и 28а в соотношении 4 : 1, по данным ГХ-МС. Побочный 1-(адамант-1-ил)пиперидин 28а существенно осложняет выделение и очистку целевого тетрагидропиридина 27а .

Понижение температуры реакции до -20 °С приводит к той же смеси продуктов 27а и 28а в соотношении 9 : 1. Если же данную реакцию проводить в этаноле при

-20 °С, образование побочного пиперидина 28а не наблюдается. В данных условиях проведено восстановление бромидов адамантилпиридиния 6а-д до 1-(адамант-1-ил)тетрагидропиридинов 27а-д [307] .

–  –  –

Восстановлением бромида 2-(адамант-1-ил)изохинолиния (6е) получен 2-(адамантил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (27е) с выходом 90% .

В ИК-спектрах соединений 27a-е присутствуют характеристические полосы, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н адамантанового каркаса в области 2916-2897 и 2850 см-1. Колебания кратной связи 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 27а-д находятся в области 1635-1617 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 27а,в,д сигналы метиновых протонов находятся в области 5.35-5.86 м. д. Сигнал только одного метинового протона при 5.53 м. д. в спектре ЯМР Н тетрагидропиридина 27б и отсутствие резонансных сигналов олефиновых протонов в спектре соединения 27г, подтверждают образование только одного продукта с максимально замещенной кратной связью .

Метильная группа при С-3 в тетрагидропиридине 27д занимает псевдоэкваториальное положение. В спектре ЯМР 1Н олефина проявляется дублетный сигнал трех метильных протонов в области 0.93 м. д. (3J = 6.7 Гц), характерный для 3-eметилзамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридинов [308, 309]. Резонансные сигналы четырех ароматических протонов тетрагидроизохинолина 27е находятся в области 7.17–7.22 м.д .

В спектрах ЯМР С соединений 27а-д сигналы олефиновых атомов углерода проявляются в области 115.4 – 133.5 м. д. Сигналы ароматических атомов углерода тетрагидроизохинолина 27е находятся в области 127.0 – 132.8 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 27а-е число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

Восстановление бромидов 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-пиридиния 10а-з борогидридом натрия проводили в этаноле при температуре -5 °С, в результате были получены соответствующие тетрагидропроизводные 29а-з с хорошими выходами .

Четвертичную соль хинолина 29и не удалось восстановить до соответствующего тетрагидропроизводного в данных условиях [310] .

29а – 93%; 29б – 84%; 29в – 85%; 29г – 92%; 29д – 68%; 29е – 94%; 29ж – 80%; 29з – 65% В ИК спектрах соединений 29a-з присутствуют характеристические полосы, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н адамантанового каркаса в области 2916-2897 и 2850 см-1. Колебания кратной связи 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 29а-з находятся в области 1635-1617 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 29а-з сигналы протонов адамантановой структуры находятся в области 1.46 – 1.89 м. д. в виде трех синглетов с соотношением интегральных интенсивностей 6:6:3. Протоны метиленовых групп этильного фрагмента дают мультиплетные сигналы в области 1.25-1.30 м. д. (для СН2-Ad) и 2.32-2.36 м. д. (для N-CH2). Сигналы метиновых протонов тетрагидропиридинов 29а-д, ж, з находятся в области 4.82-5.71 м. д. Сигнал только одного метинового протона при 4.82-4.87 м. д. в спектре ЯМР 1Н тетрагидропиридина 29б и отсутствие резонансных сигналов олефиновых протонов в спектре соединения 29г, подтверждают образование только одного продукта с максимально замещенной кратной связью .

В случае восстановления бромида 2-метилпиридиния 10ж образуется смесь, состоящая из 2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 29ж и 6-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина в соотношении 4:1, по данным ГХ-МС и ЯМР Н. Дробной перекристаллизацией гидрохлоридов данной смеси из этанола в индивидуальном виде был выделен лишь гидрохлорид тетрагидропиридина 29ж с выходом 45%. Структура продукта 29ж была доказана с помощью данных эксперимента ЯМР HETCOR и HMBC. В спектре HMBC присутствуют кросс-пики, отвечающие дальним взаимодействиям метинового протона при атоме С-2 (3.38-3.48 м.д.) с атомами углерода С-3 и С-4 (27.8 и

125.2 м.д. соответственно). Для олефинового протона при атоме С-4 (5.84-5.85 м. д.) наблюдаются дальние взаимодействия с углеродными атомами С-2 и С-6 (48.0 и 52.8 м.д.); в то время у олефинового протона при атоме С-5 (5.60-5.63 м. д.) присутствует кросспик с сигналом вторичного атома углерода С-3 (27.8 м. д.). Минорный 6-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин в индивидуальном виде выделить не удалось .

Преимущественное образование 2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина согласуется с общепринятыми теоретическими представлениями о механизме восстановления четвертичных солей пиридиния боргидридом натрия. Из двух возможных направлений нуклеофильной атаки тетрагидроборат-анионом предпочтительным оказывается менее стерически затруденное присоединение по атому С-6 с образованием промежуточного диенамина А. Из двух возможных структур в дальнейшем образующихся иммониевых солей Б или Г наиболее вероятным является путь, приводящий к структуре Б, в которой кратная связь С=N более стабильна за счет присутствия метильной группы .

Гидрирование соли 10з приводит к смеси тетрагидропиридинов в соотношении 9:1, по данным ГХ-МС и ЯМР 1Н. В спектре ЯМР 1Н полученной смеси в области 5.30-5.60 м.д. проявляются три сигнала олефиновых протонов: синглетный сигнал при 5.38 м.д., принадлежащий главному изомеру с наиболее замещенной кратной связью 29з и два мультиплетных сигнала протонов 2,3-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Гидрохлорид тетрагидропиридина 29з был отделен от минорного изомера дробной перекристаллизацией из этанола .

Метильная группа при С-3 в тетрагидропиридине 29д, так же как и в 27д занимает псевдоэкваториальное положение. В спектре ЯМР 1Н олефина проявляется дублетный сигнал трех метильных протонов в области 0.99 м. д. (3J = 6.9 Гц), характерный для 3-eметилзамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридинов. В случае 2-метилтетрагидропиридина 29ж и 5,6-диметилтетрагидропидина 29з группа метильная группа находится в псевдоаксиальном положении, такая ориентация заместителей энергетически более выгодна из-за меньшего отталкивания метильной группы и объемного заместителя при атоме азота .

Сигналы четырех ароматических протонов тетрагидроизохинолина 29е проявляются в области 7.07 – 7.27 м. д .

В спектрах ЯМР С соединений 29а-з сигнал четвертичного атома углерода адамантанового фрагмента находится при 31.8 м.д., сигналы атомов углерода этанового фрагмента находятся при 41.3 м. д. (для СН2-Ad) и 50.3 м. д. (для N-CH2). Сигналы ядер углерода олефинового фрагмента находятся в области 125.0 – 127.0 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 29а-з число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

Действие NaBH4 на соли 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]пиридиния и его аналогов 12а-з приводит к восстановлению не только ароматической системы, но и карбонильной группы. Восстановление проводили в метаноле при 0 °С, в результате получили соответствующие тетаргидропроизводные 30а-з с хорошими выходами [311] .

30а – 93%; 30б – 78%; 30в – 75%; 30г – 72%; 30д – 68%; 30е – 75%; 30ж – 69%; 30з – 65% В ИК спектрах соединений 30a-з присутствуют характеристические полосы, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н адамантанового каркаса в области 2904 и 2846 см-1; в области 3226 см-1 проявляются широкая полоса поглощения ОНгруппы. Колебания кратной связи 1,2,3,6-тетрагидропиридинов 30а-з находятся в области 1450 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 30а-з сигналы протонов адамантановой структуры находятся в области 1.46 – 1.96 м. д. в виде трех синглетов с соотношением интегральных интенсивностей 6:6:3. Протоны гидроксиэтильного фрагмента проявляются в области 2.38-2.80 м. д. в виде двух мультиплетных сигналов с соотношением интегральных интенсивностей 2:1. Сигнал гидроксильного протона находится при 3.63 м .

д. и представляет собой уширенный синглет. Сигналы метиновых протонов тетрагидропиридинов 30а-д, ж, з находятся в области 5.29-5.78 м. д. Сигнал только одного метинового протона при 4.82-4.87 м. д. в спектре ЯМР 1Н тетрагидропиридина 30б и отсутствие резонансных сигналов олефиновых протонов в спектре соединения 30г, подтверждают образование только одного продукта с максимально замещенной кратной связью. Восстановление 2-метилпиридиниевой соли 12ж привело к образованию только 2метилтетрагидропиридина 30ж с выходом 69%, строение которого было доказано с помощь комплекса данных одномерной, двумерной и корелляционной спектроскопии ЯМР. В случае восстановления 2,3-диметилпиридиниевой соли 12з образуется только 5диметитетрагидропиридин 30з с наиболее замещенной кратной связью .

Метильная группа при С-3 в тетрагидропиридине 30д, так же как и в 27д занимает псевдоэкваториальное положение. В спектре ЯМР 1Н олефина проявляется дублетный сигнал трех метильных протонов в области 0.90-0.95 м. д., характерный для 3-eметилзамещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридинов. В случае 2-метилтетрагидропидина 30ж и 5,6-диметилтетрагидропиридина 30з, аналогично тетрагидропиридинам 29ж и 29з, метильная группа находится в псевдоаксиальном положении, такая ориентация заместителей энергетически более выгодна из-за меньшего отталкивания метильной группы и объемного заместителя при атоме азота .

Сигналы четырех ароматических протонов тетрагидроизохинолина 29е проявляются в области 7.00 – 7.15 м. д .

В спектрах ЯМР С соединений 30а-з сигнал четвертичного атома углерода находится при 35.2 м.д., сигналы атомов углерода гидроксиэтанового фрагмента находятся при 49.4 м. д. (для N-CH2) и 73.4 м. д. (для СНОН-Ad). Сигналы ядер углерода олефинового фрагмента находятся в области 125.0 – 127.0 м. д. В корреляционных спектрах DEPT соединений 30а-з число атомов углерода, непосредственно связанных с протонами, соответствует предложенным структурам .

Таким образом, разработан метод селективного восстановления солей 1адамантил-1)-пиридиния до адамантилсодержащих 1,2,3,6-тетрагидропиридинов. В случае гидрирования данным методом бромидов 1-[2-(адамантил-1)этил]пиридиния 10а-з образуются только соответствующие 1-[2-(адамантил-1)этил]-тетрагидропроизводные 29а-з. Восстановление бромидов 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]пиридиния 12а-з боргидридом натрия в метаноле при 0 °С приводит к образованию только 1-[(адамантилгидроксиэтил]тетрагидропиридинов с хорошими выходами .

2.3. Гидроарилирование 1,2,3,6-тетрагидропиридинов

Для оценки влияния объема заместителя на возможное различие в конфигурации образующихся продуктов мы взяли ряд N-адамантил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов, в которых объемный заместитель непосредственно связан с кольцом и N-этиладамантилтетрагидропиридны, в которых адамантановый заместитель удален от кольца и a priori не может влиять на величину барьера инверсии азотистого гетероцикла .

При получении полизамещенных арилпиперидинов по Фриделю-Крафтсу [215] не была установлена конфигурация заместителей в образующихся продуктах и не было определено влияние ориентации заместителей в гетероциклическом цикле на стереоселективность реакции .

N-Адамантилированные 1,2,3,6-тетрагидропиридины 27а-д вводили в реакцию алкилирования бензола по Фриделю-Крафтсу, реакцию проводили в избытке TfOH при комнатной температуре в течение 30 часов. Объемный адамантановый заместитель, подобно трет-бутильной группе [162, 312], повышает барьер инверсии пиперидинового цикла, играя роль конформационного якоря. Благодаря этому нам удалось получить индивидуальные фенилзамещенные 1-(адамантил-1)пиперидины 31а-д с хорошими выходами. Следует отметить, что в данных условиях не наблюдается обусловленного устойчивостью 1-адамантильного катиона отщепления адамантанового фрагмента, что характерно для адамантилсодержащих третичных аминов и амидов в кислых средах [313, 314] .

Гидроарилированием 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-1,2,3,6-тетрагидропиридинов 29ад в аналогичных условиях были получены соответствующие фенилпиперидины 32а-д с хорошими выходами .

В ИК-спектрах соединений 31а-д 32а-д,ж,з присутствуют характеристические полосы поглощения связей С–Н Ad в областях 2916-2897 и 2854-2846 см-1, и связей C=C фенильного заместителя в области 1600–1442 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 31а-д присутствуют сигналы пяти ароматических протонов в области 7.12–7.55 м. д. Отнесение сигналов ЯМР 1H и 13 C для соединений 31а-д и 32а-д проводилось на основе данных C DEPT-135, а также двумерных экспериментов 1Н–13С HMBC, 1Н–13С спектров ЯМР HETCOR и 2D NOESY .

31а: R = 1-Ad, 94%; 32а: R = СН2-СН2-1-Ad, 96% В случае алкилирования бензола тетрагидропиридинами 27а и 29а образуются соответствующие 4-фенилпиперидины 31а и 32а. Прохождение арилирования только по положению С-4 подтверждается наличием в корреляционном спектре DEPT данных соединений двух сигналов ядер 13С метиленовых групп пиперидинового цикла (34.4 и 45.1 м. д. в спектре соединения 31а; 33.5 и 54.7 м. д. в спектре соединения 32а) .

Экваториальная ориентация бензольного кольца в пиперидинах 31а и 32а подтверждается данными спектров ЯМР 1Н. Сигнал протона при С-4 имеет вид триплета триплетов при

2.46 м.д. (3J = 3.9 Гц, 3J = 12.1 Гц); разница в значениях констант спин-спинового взаимодействия между протоном при атоме С-4 и диастереотопными протонами при атомах С-3 и С-5 свидетельствует о его аксиальном расположении (рис. 8). Аналогичная картина наблюдается и в спектре ЯМР 1Н пиперидина 32а, сигнал протона при С-4 в области 2.49 м. д. также имеет вид триплета триплетов (3J = 3.5 Гц, 3J = 11.8 Гц) .

Рис. 8. Проекция Ньюмена фрагмента пиперидина 31а относительно связи С-3 – С-4 .

Адамантановый фрагмент в пиперидине 31а и 2-(адамантил-1)этильная группа в пиперидине 32а занимают стерически более выгодное экваториальное положение [260, 278-280, 315]. Таким образом, адамантилсодержащий и фенильный заместители расположены в пиперидинах 31а и 32а 1,4-транс-диэкваториально .

31б: R = 1-Ad, 96%; 32б: R = СН2-СН2-1-Ad, 83%;

При алкилировании бензола 5-метилтетрагидропиридинами 27б и 29б образуются только 3-метил-3-фенилпиперидины 31б и 32б. В спектре ЯМР С соединения 31б фиксируются четыре сигнала вторичных атомов углерода и один сигнал четвертичного атома углерода в области 23.7–55.7 м. д., принадлежащих 3,3-дизамещенному пиперидиновому фрагменту. На основании данных эксперимента 2D NOESY установлено, что фенильный заместитель занимает экваториальное положение, поскольку его ортопротоны (7.42 м. д.) взаимодействуют через пространство только с диастереотопными протонами при атомах С-2 и С-4 атомах пиперидинового остова (четыре кросс-пика) и с протонами метильной группы (1.25 м. д.) (рис. 9а). Для пиперидина 32б реализуются аналогичные пространственные взаимодействия протонов, отвечающие экваториальному расположению фенильной группы. В спектре 2D NOESY проявляются пять кросс-пиков пространственного взаимодействия орто-протонов бензольного кольца (7.34 м. д.) с протонами метильной группы (1.72 м. д.) и диастереотопными протонами при атомах С-2 и С-4 пиперидина (1.53-1.66, 2.77 и 3.42 м. д.) .

В пиперидинах 31б и 32б адамантансодержащий и фенильный заместители расположены 1,3-цис-диэкваториально, что характерно для 1,3-дизамещенных пиперидинов [272-276] .

Рис. 9. Изображения пространственного взаимодействия атомов водорода в фенилпиперидинах а) 31б; б) 31в .

31в: R = 1-Ad, 89%; 32в: R = СН2-СН2-1-Ad, 92% Гидроарилированием тетрагидропиридинов 27в и 29в были получены соответствующие 4-метил-4-фенилпиперидины 31в и 32в. Прохождение арилирования только по положению С-4 подтверждается наличием в корреляционном спектре DEPT данных соединений двух сигналов ядер С метиленовых групп пиперидинового цикла (37.9 и 40.8 м. д. в спектре соединения 31в, 36.9 и 50.5 м. д. в спектре соединения 32в) .

Экваториальная ориентация фенильного кольца в пиперидинах 31в и 32в подвержена при помощи данных эксперимента 2D NOESY. В спектре соединения 31в наблюдается дальнее взаимодействие орто-протонов бензольного кольца (7.34 м. д.) с аксиальными (1.76-1.82 м. д.) и экваториальными (2.11-2.17 м. д.) протонами при атомах С-3 и С-5 пиперидина. Протоны метильной группы сближены с аксиальными протонами при втором и шестом атомах углерода (2.70-2.75 м. д.), что возможно только при экваториальном расположении ароматического фрагмента (рис. 9б). В спектре пиперидина 32в наблюдается аналогичные кросс-пики, отвечающие пространственному взаимодействию орто-протонов бензольного кольца с диастереотопными протонами при атомах С-3 и С-5 пиперидинового цикла (1.75 -1.81 и 2.13-2.18 м. д.) .

Таким образом, адамантилсодержащий и фенильный заместители расположены в пиперидинах 31в и 32в 1,4-транс-диэкваториально .

31г: R = 1-Ad, 41% (выделен дробной кристаллизацией с минорным изомером); 32г: R = СН2-СН2-1-Ad, 85% В случае гидроарилирования тетрагидропиридина 27г получена смесь фенилпиперидинов в соотношении 6.7 : 1, согласно данным спектра ЯМР 1Н. Сигнал протонов метильной группы при атоме С-3 в главном изомере 31г находится в более сильном поле (0.54 м. д.) по сравнению с сигналом группы 3-СН3 минорного изомера (0.73 м. д.). Дробной перекристаллизацией из EtOH удалось выделить только фенилпиперидин 31г в виде гидрохлорида с выходом 41% .

Структура гидрохлорида 31г была доказана методом РСА (рис. 10). В полученном продукте фенильный заместитель и группа 3-СН3 занимают экваториальное положение .

Пиперидин 31г представляет собой рацемическую смесь, в элементарной ячейке монокристалла находится 4 молекулы соединения .

Из-за гош-взаимодействия между метильными группами 3е-СН3 и 4а-СН3 сигналы их ядер в спектре ЯМР С смещены в сильное поле и составляют 13.6 и 14.8 м. д .

соответственно. Подобное смещение резонансных сигналов ядер С метильных групп является характерным для 3е-,4а-диметил-4-арилпиперидинов [316]. В спектре 2D NOESY соединения 31г присутствуют три кросс-пика, соответствующие пространственному взаимодействию (рис. 11а) ароматических орто-протонов (7.54 м. д.) только с аксиальными протонами при атомах С-3 и С-5 пиперидинового остова (3.02–3.12 и 3.12–

3.22 м. д. соотв.) и с протонами группы 4-СН3 (1.24 м. д.) .

На основе данных спектров ЯМР 1Н и 13 С смеси измеров мы предполагаем, что минорным продуктом является 1-(адамант-1-ил)-3,4-диметил-3-фенилпиперидин – результат атаки на промежуточный катионный центр при атоме С-3 пиперидинового кольца .

Рис. 10. Молекулярная структура соединения 31г в представлении неводородных атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 30% вероятностью. Элементарная ячейка монокристалла * .

*Рентгеноструктурный анализ выполнен Рыбаковым В. Б., к.х.н., МГУ имени М. В .

Ломоносова В случае взаимодействия 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3,4-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридина (29г) с бензолом нами был выделен только один продукт гидроарилирования 32г. В спектре 2D NOESY соединения 32г присутствуют три кросспика, соответствующие пространственному взаимодействию ароматических ортопротонов (7.54 м. д.) только с аксиальными протонами при атомах С-3 и С-5 пиперидинового остова (3.07 и 2.92-2.99 м. д. соответственно) и с протонами группы 4СН3 (0.58 м. д.). Так же как и в случае 3,4-диметилпиперидина 31г, в пиперидине 32г реализуется гош-взаимодействие метильных групп, в результате чего их сигналы в спектре ЯМР 13С смещаются в сильное поле (13.1 и 14.9 м. д.) .

31д: R = 1-Ad, 90%; 32г: R = СН2-СН2-1-Ad, 88% При алкилировании бензола тетрагидропиридином 27д получен только один продукт 31д с аксиальной ориентацией фенильного фрагмента, выделенный в виде гидрохлорида с выходом 90%. Структура пиперидина 31д установлена с помощью совокупности данных двумерной спектроскопии ЯМР. В спектре 2D NOESY наблюдаются кросс-пики, отвечающие взаимодействию ароматических орто-протонов (7.21-7.29 м.д.) только с экваториальным протоном при атоме С-2 (4.02 м. д.) и аксиальным протоном при атоме С-5 (мультиплетный сигнал при 2.50 – 2.64 м. д.) пиперидина (рис. 11б). Экваториальное расположение метильной группы при атоме С-5 подтверждает псевдоэкваториальную ориентацию группы 3-СН3 в исходном олефине 27д .

Рис. 11. Изображения пространственного взаимодействия атомов водорода в фенилпиперидинах а) 31г; б) 31д .

Образование только одного изомера 31д, по всей видимости, связано с отсутствием стерических затруднений аксиальной атаки. Экваториальная атака невыгодна из-за группы 5-СН3 группы и псевдоаксиальных протонов при атомах С-2 и С-4, стерически затрудняющих сближение молекулы бензола с катионным центром .

Гидроарилирование 3,5-диметилтетрагидропиридина 29д приводит к образованию фенилпиперидина 32д с расположением заместителей, аналогичным пиперидину 31д .

Гидроарилирование 2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 29ж приводит к образованию фенилпиперидина 32ж, выделенного в виде гидрохлорида, с выходом 86%. В спектре 2D NOESY полученного соединения проявляются четыре кросс-пика, соответствующие пространственному взаимодействию орто-протонов бензольного кольца (7.24-7.30 м. д.) с протонами при атомах С-3 и С-5 пиперидина, что характерно для экваториального расположения фенильной группы. Расположение 2-СН3 группы в пиперидине 32ж однозначно удалось установить при помощи данных эксперимента ЯМР 1D NOE. При облучении молекулы с резонансной частотой протонов метильной группы (1.36 м.д.) наблюдается увеличение интенсивности сигналов пространственно сближенных с группой 2-СН3 протонов: метиновых протонов при атомах С-2 и С-4 (3.83 и 2.78-3.00 м. д.) и экваториальных протонов при атомах С-3 и С-5 (1.72-1.82 и 1.88-1.96 м .

д.), что свидетельствует об аксиальной ориентации метильной группы (рис. 12) .

Смещение резонансного сигнала атома углерода 2-СН3 группы в сильное поле (10.8 м. д.) происходит в результате ее гош-взаимодействия с метиленовой группой этиладамантильного фрагмента .

Рис. 12. Изображение пространственного взаимодействия атомов водорода в фенилпиперидине 32ж Объемный заместитель при атоме азота занимает энергетически более выгодное экваториальное положение. Подобное расположение заместителей в пиперидине 32ж хорошо согласуется с известными литературными данными для 1-R-2-метилпиперидинов [266, 268, 269] .

Из 5,6-диметилтетрагидропиридина 29з был получен соответствующий гидрохлорид 3-фенилпиперидина 32з с выходом 75%. Экваториальное расположение бензольного кольца в продукте подтверждается наличием в спектре 2D NOESY пяти кросс-пиков, отвечающих пространственному взаимодействию ароматических ортопротонов с метильным группами (1.08 м. д. для 2-СН3 и 1.81 м. д. для 3-СН3), диастереотопными протонами при атоме С-4 (мультиплетные сигналы в области 1.85-1.92 и 2.42-2.56 м. д.) и экваториальным протоном при атоме С-2 пиперидина (мультиплетный сигнал при 3.34-3.46 м. д.). Протоны группы 2-СН3 пространственно сближены с аксиальными протонами при атомах С-4 и С-6 пиперидинового кольца (мультиплетные сигналы при 1.85-1.92 и 2.85-3.01 м. д.) и экваториально расположенным протоном при атоме С-5 (мультиплетный сингал при 1.57-1.78 м.д.), что подтверждает ее аксиальную ориентацию (рис. 13). Объемный заместитель при атоме азота занимает энергетически более выгодное экваториальное положение. Подобное расположение заместителей в пиперидине 32з хорошо согласуется с известными литературными данными для 1-R-2метилпиперидинов [317, 318] .

Рис. 13. Изображение пространственного взаимодействия атомов водорода в фенилпиперидине 32з Несмотря на то, что синтез фенилпиперидинов 31а-д и 32а-д,ж,з проводили при комнатной температуре, нельзя было исключить возможность образования термодинамически более стабильных продуктов, поскольку известно, что подобные системы способны претерпевать изомеризацию в кислых средах [319, 320] .

Для оценки термодинамической стабильности конформеров гидрохлоридов полученных фенилпиперидинов нами проведены расчеты относительных энергий изомеров для соединений 31б-д, отличающихся аксиальным и экваториальным расположением фенильного заместителя. Расчет проводился на уровне теории DFT методом B3LYP в базисе 6-311++(d,p) с учетом сольватации в модели поляризационного континума IEFPCM в хлороформе и учетом термохимии при температуре 298 K (табл. 6)* .

Расчеты показали, что в случае пиперидинов 31в и 31г более термодинамически стабильным является конформер с экваториальным расположением фенильного заместителя. Конформер с аксиальным фенилом оказывается термодинамически более стабильным в случае пиперидинов 31б и 31д .

Таблица 6 Рассчитанные данные относительной стабильности конформеров 31б-д Ph eq, G0, Ph ax, G0, G298, G298, Хартри Хартри Хартри кДж/моль 31б -911.567174 -911.567985 0.000811 2.13 31в -911.566680 -911.566335 -0.000345 -0.91 31г -951.294004 -951.290536 -0.003468 -9.11 31д -951.298295 -951.301667 0.003372 8.85 * Квантово-химические расчеты выполнены Ширяевым В. А., к.х.н., СамГТУ Нами была рассчитана геометрия монокатионого (А) и дикатионого (Б) интермедиатов, в которые способен превращаться тетрагидропиридин 31б при протонировании (рис. 14). Расчеты показали, что дикатион Б является крайне нестабильным, дестабилизированные интермедиаты такого рода вступали бы в реакцию алкилирования даже с таким дезактивированным ареном, как нитробензол [321-323] .

Поскольку экспериментально показано [215], что этого не происходит, то представляется маловероятным существование дикатиона Б как кинетически независимой частицы .

Рис. 14. Структуры катионных интермедиатов для тетрагидропиридина 31б .

Одним из наиболее удобных параметров, применяемых для оценки реакционной способности служит параметр глобальной электрофильности, введенный Парром [324] .

Квантово-химические расчеты показали, что структура А не соответствует минимуму энергии и в ходе геометрической оптимизации превращается в нециклический продукт за счет разрыва связи между атомами С-2 и С-3 пиперидинового цикла. Дикатион Б обладает чрезвычайно высоким индексом электрофильности (89.6 эВ), что значительно превышает электрофильность обычных катионов [325] .

Катионный центр при атоме С-4 в дикатионе Б практически плоский, вследствие чего группа 4-СН3 не оказывает существенного влияния на направление атаки .

Экваториальная атака, приводящая к 4е-фенилпиперидину 31б, скорее всего, кинетически более выгодна, так как в таком случае в переходном состоянии пиперидиновый цикл имеет креслоподобную конформацию. Аксиальная атака приводила бы к промежуточной твист-конформации пиперидина. Зависимость строения продуктов реакции от направления атаки реагентом на циклоксеновую или подобные ей системы можно трактовать в рамках эффекта Фюрста-Платтнера [326] .

Таким образом, гидроарилированием тетрагидропиридинов 27а-д и 29а-д в трифторметансульфокислоте стереоселективно получены 1-(адамантил-1)фенилпиперидины 31а-д и 32а-д. Установлено, что преимущественно образуются продукты с экваториальной ориентацией фенильной группы и только в случае 1адамантил-1)-3,5-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (27д) наблюдается стереоселективное образование фенилпиперидина 31д с аксиальной ориентацией фенильного заместителя. Аналогичным образом в реакции гидроарилирования себя ведут и 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-1,2,3,6-тетрагидропиридины 29а-д,ж,з, из которых были получены соответствующие фенилпиперидины 32а-д,ж.з. Оказалось, что главным фактором, определяющим строение образующихся фенилпиперидинов, является геометрия карбокатионного интермедиата, а не близость объемного адамантанового каркаса к пиперидиновому кольцу .

2.4 Внутримолекулярные циклизации в ряду 1-(2-R-2-гидроксиэтил)-1,2,3,6тетрагидропиридинов Катионные циклизации представляют собой популярный метод построения сложных циклических систем в органическом синтезе и являются доминирующим направлением в биосинтезе изопреноидов [327, 328]. Кроме того, существует ряд доказанных путей синтеза природных алкалоидов, протекающих через стадию внутримолекулярных карбокатионных циклизаций [329]. Можно надеяться, что карбокатионные превращения в ряду аза-аналогов алициклических систем окажутся удобным подходом для получения соединений, близких по структуре с природными алкалоидами .

Исходя из данного тезиса мы предприняли попытку изучения поведения 1-(2гидроксиэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинов в кислой среде. Наличие в структуре тетрагидропиридинов 30а-в двух реакционных центров, способных принимать участие в электрофильных реакциях в кислых средах, открывает возможность получать новые структуры повышенной степени молекулярной сложности .

Реакция 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (30а) с TfOH в хлористом метилене приводит к образованию продукта внутримолекулярной циклизации 33а, который был выделен из реакционной массы колоночной хроматографией (элюент CCl4 – MeOH 1:1) с выходом 42% .

Предполагаемый маршрут реакции заключается в протонировании гидроксильной группы тетрагидропиридина 30а с последующей дегидратацией, приводящей к формированию интермедиата А, аналогичного по строению адамантилкарбинильному катиону. Данный карбокатион быстро претерпевает скелетную перегруппировку с формированием 3-гомоадамантильного катиона (интермедиат В), который атакует кратную связь тетрагидропиридинового фрагмента. Последующее элиминирование протона от дикатиона Г приводит к пентациклическому продукту 33а. Альтернативное направление элиминирования протона от атома С-5 в интермедиате Г, приводящее к образованию напряженного предмостикового алкена, запрещено правилом Бредта [101, 102] .

Скелетная перегруппировка адамантилкарбинильного карбокатиона в гомоадамантильный достаточно известна и описана для адамантилметанола и его сложных эфиров: тозилатов, ацетатов, нозилатов и пр. [330-332]. Движущей силой перегруппировки в данном случае является дестабилизация катионного центра в интермедиате А протонированным атомом азота и -участие адамантанового остова .

Структура полученного пентациклического продукта 33а была доказана с помощью комплекса данных одномерных, корреляционных и двумерных гетероядерных экспериментов ЯМР. В спектре ЯМР 1Н соединения 33а присутствуют два сигнала олефиновых протонов (5.56 м. д. для СН-4 и 6.10 м. д. для СН-5), подтверждающие образование незамещенной кратной связи. Перегруппировка адамантанового скелета в гомоадамантановый подтверждается наличием в спектре ЯМР С одиннадцати сигналов ядер углерода в области 27.7-49.4 м. д., соответствующих структуре 4,5-дизамещенного гомоадамантанового фрагмента. Сигнал единственного четвертичного атома углерода С-6а проявляется при 37.3 м. д. В спектре HMBC соединения 33а для олефинового протона при атоме С-4 фиксируются дальние взаимодействия с атомами углерода С-3 и С-6 (53.8 и 40.7 м. д. соответственно); для олефинового протона при атоме С-5 проявляются дальние взаимодействия с узловым атомом углерода С-6 (40.7 м. д.) и мостиковыми атомами углерода С-3 и С-14 (53.8 и 44.9 м. д. соответственно), подобные взаимодействия подтверждают расположение кратной связи между атомами С-4 и С-5 1-азабицикло[3.3.1]нон-3-енового фрагмента соединения 33а (рис. 15а). Для метинового протона при узловом атоме углерода С-6 (2.16 м. д.) помимо пространственного взаимодействия с атомами углерода при кратной связи (120.4 и 131.0 м. д.) наблюдаются также кросс-пики с сигналами узловых атомов углерода С-6а и С-13а (37.3 и 38.6 м. д .

соответственно) и мостиковых атомов углерода С-7 и С-14 (37.1 и 44.9 м. д .

соответственно) (рис. 15б) .

Рис. 15. Дальние взаимодействия некоторых атомов водорода и углерода в спектре HMBC соединения 33а Взаимодействие 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил]-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (30б) с трифторметансульфокислотой приводит к образованию смеси продуктов, попытка разделения которой колоночной хроматографией не увенчалась успехом. По всей видимости, неселективность реакции обусловлена стерическими факторами и протеканием конкурентных катионных превращений, например, азасемипинаколиновой перегруппировки, приводящей к нестабильным продуктам енаминной природы [333] .

Результатом внутримолекулярной катионной циклизации 4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина 33в в среде TfOH является 5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13aдекагидро-1H-2,6:6a,10:8,12-триметаноциклонона[c]азоцин (33в), выделенный колоночной хроматографией (элюент CCl4 – MeOH 1:1) с выходом 65% [334] .

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения 33в присутствует сигнал только одного метинового протона при кратной связи при 5.41 м. д., сигнал протонов метильной группы, связанной с олефиновым атомом углерода С-5, находится при 1.72 м. д. В спектре ЯМР С проявляются восемнадцать сигналов ядер углерода, два из которых принадлежат четвертичным атомам углерода С-5 и С-6а при 38.4 и 137.1 м. д. соответственно, по данным экспериментов DEPT и HETCOR. В спектре ЯМР HMBC проявляются кросспики, отвечающие дальним взаимодействиям протонов метильной группы (1.72 м. д.) с олефиновыми атомами углерода С-4 и С5 (123.3 и 137.1 м. д. соответственно), узловыми атомами углерода С-6 и С-6а (48.9 и 38.4 м. д.) и мостиковым атомом углерода С-14 при

39.6 м. д (рис. 16). Для олефинового протона при атоме С-4 (5.41 м. д.) наблюдаются дальние взаимодействия с атомом углерода метильной группы (26.7 м. д.), мостиковым атомом С-3 (40.4 м. д.) и узловым атомом С-6 (48.9 м. д.) .

Рис. 16. Дальние взаимодействия некоторых атомов водорода и углерода в спектре HMBC соединения 33в .

Для однозначного установления структуры соединения 33в были выращены монокристаллы из смеси CH2Cl2-CH3CN. Рентгеноструктурный анализ показал, что полученные кристаллы представляют собой N-хлорметилхлорид 34в (рис. 17), образовавшийся в результате реакции продукта 33в с хлористым метиленом, случаи алкилирования которым различных третичных аминов достаточно широко известны [335] .

Рис. 17. Молекулярная структура соединения 34в в представлении неводородных атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 30% вероятностью. Элементарная ячейка монокристалла * .

*Рентгеноструктурный анализ выполнен Рыбаковым В. Б., к.х.н., МГУ имени М. В .

Ломоносова Интересно было оценить возможность введения в данную реакцию субстрата, содержащего в своей структуре 3,3-диметил-2-гидроксибутильную группировку, из которой в кислой среде может генерироваться карбокатион неопентильного типа. Для этого нами осуществлен синтез 1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил)-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (36) восстановлением бромида 1-(3,3-диметил-2оксобутил)пиридиния (35) боргидридом натрия в метаноле. Тетрагидропиридин 36 был очищен перекристаллизацией из этанола и выделен с выходом 57% .

В спектре ЯМР 1Н тетрагидропиридина 36 присутствует синглетный сигнал девяти протонов трет-бутильной группы при 0.89 м. д. Протоны группы 4-СН3 резонируют при

1.66 м. д., протон при олефиновом атоме углерода проявляется в виде мультиплета в области 5.29-5.34 м. д.; протон гидроксильной группы проявляется в виде уширенного синглета при 3.67 м. д. В спектре ЯМР С соединения 36 присутствуют два сигнала третичных атомов углерода, принадлежащих метильной и трет-бутильной группе (23.0 и

25. 7 м. д. соответственно). Сигналы четвертичных атомов углерода трет-бутильной группы и кратной связи находятся при 33.3 и 132.8 м. д. соответственно. Атом углерода группы СН-ОН проявляется при 73.3 м. д .

Тетрагидропиридин 36 вводили в реакцию с избытком TfOH в хлористом метилене, в результате была получена смесь, состоящая из двух изомеров 3,4,4,6-тетраметил-1азабицикло[3.3.1]нон-6-ена с экзо- и эндо-ориентированной метильной группой в положении 3, выделенных в виде хлорметилхлоридов 37а и 37б. Образование азабициклононеновой структуры в данном случае обсусловлено природой карбокатиона неопентильного типа, спрособного претерпевать 1,2-алкильный сдвиг с образованием более устойчивого третичного карбокатиона [336]. Подтверждением протекания перегруппировки трет-бутильной группы за счет 1,2-алкильного сдвига является наличие в спектре ЯМР 1Н каждого изомера трех изолированных сигналов протонов метильных групп в области 0.86-1.16 м. д. вместо одного синглетного сигнала .

Интересно отметить, что данная циклизация происходит только в случае высокой концетрации трифторметансульфокислоты в реакционной массе, в то время как для циклизации адамантилсодержащих тетрагидропиридинов подходят и более мягкие условия реакции. Легкость протекания внутримолекулярной циклизации в случае 1-[2адамантил-1)-2-гидроксиэтил]тетрагидропиридина 33в в противоположность тетрагидропиридину 36, обусловлена большей устойчивостью адамантилкарбинильного катиона за счет -участия адамантанового ядра [337] .

Известно, что внутримолекулярные циклизации тетрагидропиридинов, содержащих арилалкильный фрагмент могут приводить к синтетическим аналогам алкалоидов морфанового ряда [216-219]. Для оценки возможности образования бензаннелированных полициклических структур за счет участия ароматических ортоуглеродных атомов в процессе внутримолекулярного электрофильного замещения с получением структур типа 40а нами был использован 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (39). Тетрагидропиридин 39 получали восстановлением соли Кренке 38 боргидридом натрия в метаноле .

Строение тетрагидропиридина 39 доказано на основе комплекса данных ЯМР 1Н, С и DEPT. В спектре ЯМР 1Н присутствуют сигналы ароматических протонов в области 7.21-7.37 м. д., сигнал олефинового протона находится в области 5.34-5.35 м. д., метиновый протон группы СН-ОН проявляется в виде дублета дублетов при 4.75 м. д. В спектре ЯМР 13С сигнал метильной группы находится при 23.0 м. д., сигналы олефиновых атомов углерода С-4 и С-5 проявляются при 118.8 и 132.9 м. д., соответственно. Атомы углерода фенильного заместителя дают четыре сигнала в области 129.5-142.4 м.д., что соответствует монозамещенному бензолу. Атом углерода группы СН-ОН резонирует в области 69.1 м. д .

При взаимодействии тетрагидропиридина 39 с избытком TfOH в хлористом метилене был получен продукт внутримолекулярной циклизации – 4-метил-6-фенил-1азабицикло[3.2.1]окт-3-ен (40), выделенный в форме N-хлорметилхлорида. Отсутствие продукта гидроарилирования 40а можно объяснить затруднением реакции ароматической системы с катионным центром при атоме С-4 за счет жестко зафиксированной конфигурации образующего бициклического остова .

Строение полученного азабициклооктена 40 было доказано при помощи совокупности методов одномерной, корреляционной и двумерной ЯМР спектроскопии. В спектре ЯМР 1Н данного соединения присутствует сигнал протонов метильной группы при 1.10 м. д., олефиновый протон при атоме С-3 дает синглетный сигнал при 5.39 м. д., сигнал протона при узловом атоме углерода С-5 проявляется в виде уширенного синглета при 2.86 м. д. Протоны N-хлорметильной группы дают резонасный сигнал виде уширенного синглета в при 6.30 м. д. В области 7.18-7.30 м. д. находится мультиплетый сигнал пяти ароматических протонов, свидетельствующий о присутствии в молекуле монозамещенного бензольного кольца. В спектре ЯМР С содержится набор из тринадцати сигналов, отвечающих предложенной структуре. Сигнал атома углерода метильной группы находится при 22.8 м. д., сигналы атомов углерода при кратной связи проявляются при 113.0 м. д. (для атома СН-3) и 134.4 м. д. (для атома С-4). Сигналы третичных атомов углерода С-5 и С-6 находятся при 45.9 и 51.0 м. д. соответственно; атом углерода группы N-СН2Cl дает резонансный сигнал 68.8 м. д. Сигналы ядер углерода ароматической системы проявляются в виде четырех сигналов в области 127.7-138.8 м. д .

Соотнесение сигналов протонов и ядер углерода соединения 40 проводили на основании данных корреляционного спектра DEPT и двумерных ЯМР экспериментов 1Н-13С HMBC и HETCOR. экзо-Ориентация бензольного кольца однозначно была установлена при помощи одномерного ЯМР эксперимента 1D NOE (рис. 18). При облучении молекулы с резонансной частотой ароматических протонов (7.18-7.30 м.д.) наблюдается увеличение интенсивности сигналов протонов, пространственно сближенных с орто-протонами бензольного кольца: метинового протона при атоме С-5 (2.86 м. д.), экзоориентированного протона при атоме С-7 и анти-ориентрованного протона при атоме С-8 (3.98-4.08 и 4.41-4.46 м. д.) .

Рис. 18. Изображение пространственных взамодействий некоторых атомов водорода в соединении 40 .

В продолжение исследований катионных превращений в ряду 1-[(адамантил-1)-2гидроксиэтил]тетрагидропиридинов нами осуществлено взаимодействие тетрагидропиридина 30в с бензолом в среде трифторметансульфокислоты. В результате получили 1-[(гомоадамантил-4)метил]-4а-метил-4е-фенилпиперидин (41, 75%) в смеси со следовыми количествами пентациклического продукта 33в (4%), по данным ГХ-МС .

Через полученную смесь пропустили хлороводород, гидрохлорид соединения 41 был выделен перекристаллизацией из ацетонитрила с выходом 31% .

Образование 4-фенилпиперидина 41 обусловлено формированием интермедиата с двумя катионными центрами – при атоме С-4 пиперидинового цикла и адамантилкарбинильного карбокатиона, претерпевающего скелетную перегруппировку в гомоадамантановую структуру. Электрофильная атака катионного центра при атоме С-4 пиперидинового фрагмента на молекулу бензола приводит к формированию 4фенилпиперидиновой группировки. Аналогично реакциям 4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридинов 27в и 29в в пиперидине 41 арильный заместитель располагается экваториально .

Структура пиперидина 41 была однозначно доказана при помощи комплекса данных одномерных и двумерных экспериментов ЯМР спектроскопии. В спектре ЯМР 1Н соединения 41 сигнал протонов метильной группы находится при 1.22 м. д. в виде синглета; сигналы диастереотопных протонов при атомах С-2 и С-6 проявляются в виде двух мультиплетов в области 2.38-2.50 м. д. (для 2,6-Нax) и 2.52-2.66 м. д. (для 2,6-Нeq) .

Сигналы ароматических протонов находятся в области 7.15-7.36 м. д. в виде двух мультплетов с соотношением интегральных интенсивностей 1:4. В спектре ЯМР С присутствует 20 сигналов ядер углерода, двенадцать из которых принадлежат (гомоадамантил-4)метильному фрагменту. Сигнал атома углерода группы 4-CH3 находится при 29.7 м. д., четвертичный атом углерода пиперидинового фрагмента проявляется при 36.2 м. д.; N-метиленовая группа дает сигнал при 65.5 м. д .

Монозамещенная ароматическая система проявляется в виде четырех сигналов в области 125.7-148.7 м. д. Отнесение сигналов протонов и ядер углерода в соединении 41 проводили на основании массива данных, полученных из корреляционного спектра DEPT и двумерных экспериментов ЯМР 1Н-13С HMBC и HETCOR .

Однозначное заключение об экваториальном расположении фенильного заместителя в пиперидине 41 было сделано на основании результатов двумерного ЯМР эксперимента 1Н-1Н NOESY (рис. 19). В спектре 2D NOESY присутствуют кросс-пики, отвечающие пространственному взаимодействию орто-протонов бензольного кольца только с протонами метильной группы (1.22 м. д.) и с диастереотопными протонами при атомах углерода С-3 и С-5 (м. д.) .

Рис. 19. Изображение пространственного взаимодействия некоторых атомов водорода в фенилпиперидине 41 При проведении реакции 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил]-4метилтетрагидропиридина 30в с бензолом в смеси TfOH – CH2Cl2 соотношение образующихся продуктов изменилось. Полученная реакционная масса содержала, по данным ГХ-МС, 74% 5-метилдекагидротриметаноциклонона[c]азоцина 33в, 17% монофенилпиперидина 41 и 8% дифенилсодержащего пиперидина, по данным ГХ-МС. В индивидульном виде был выделен только трифлат продукта 33в с выходом 45% .

Строение полученного соединения было однозначно доказано при помощи метода рентгено-структурного анализа (рис. 20) .

Рис. 20. Молекулярная структура трифлата 33в в представлении неводородных атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью. Элементарная ячейка монокристалла * .

*Рентгеноструктурный анализ выполнен Рыбаковым В. Б., к.х.н., МГУ имени М. В .

Ломоносова Таким образом, установлено, что 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил]-1,2,3,6тетрагидропиридины 30а-в в кислой среде претерпевают внутримолекулярную циклизацию, сопровождающуюся скелетной перегруппировкой, с образованием аннелированных гомоадамантановым фрагментом 1-азабицикло[3.3.1]нон-3-енов .

Алкилирование бензола тетрагидропиридином 30в по Фриделю-Крафтсу приводит к смеси продуктов, состоящей из 1-азабицикло[3.3.1]нон-3-ена 33в, фенилпиперидина 41 и дифенилсодержащего пиперидина. Из 1-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (39) в среде трифтометансульфокислоты образуется только 4-метилфенил-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен .

2.5 Биологическая активность синтезированных соединений .

Сочетание в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов, пиперидинового и адамантанового, вызывает значительный интерес к таким соединениям с точки зрения получения новых веществ и изучения их фармакологических свойств .

Испытания противовирусной активности синтезированных соединений проводили в Государственном учреждении «Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии» Министерства здравоохранения Республики Беларусь (РНПЦ эпидемиологии и микробиологии) (г. Минск). Вирусингибирующие свойства соединений изучали в экспериментах с вирусом герпеса простого I типа (штамм 1 С),

–  –  –

Как видно из представленных в таблице 7 данных, большинство исследованных соединений эффективно подавляют размножение вируса гриппа А в культуре клеток. Соединение 20 показало высокую активность в отношении вируса гриппа А с антигенными формулами А(H7N1), A(H5N1), A(H1N1) и A(H3N2). Наиболее широкий диапазон нетоксичных эффективных концентраций соединение 20 имеет в отношении А(H3N2), так отношения МПК/ЕС50 и МПК/ЕС90 составляют 41.7 и 19.2 соответственно. Несколько менее выражен диапазон эффективных концентраций у бромида 1-(адамантил-1)-3-гидроксипиридиния для А(H7N1), A(H1N1), отношения МПК/ЕС50 и МПК/ЕС90 составляют 16.4 и 3.1 соответственно и 9.1 и 2.9 соответственно .

1-(Адамантил-1)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (27е) эффективно ингибирует размножение вируса гриппа А(H5N1), отношения МПК/ЕС50 и МПК/ЕС90 составляют 250.0 и 35.7 соответственно. Это соединение превосходит препарат сравнения (амантадин) по величине отношения МПК/ЕС50 и МПК/ЕС90 (индекса селективности) .

Таблица 8

–  –  –

Результаты тестирования соединений 20, 27а, 27б, 27в, 27е in vitro с вирусом герпеса простого I типа (штамм 1 С), вирусами парагриппа 3 типа, респираторносинцитиального (РС-вирус), аденовируса 3 типа, лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМ) показали умеренную активность соединений 20, 27а, 27б, 27в, 27е в отношении этих вирусов .

Вирусингибирующее действие синтезированных соединений было изучено во ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» (п. Кольцово Новосибирской области) в экспериментах in vitro в отношении вируса осповакцины, вируса гриппа А (H5N1). Для вируса осповакцины использовались клетки почки зелёной мартышки «Vero», для вируса гриппа использовались клетки почки собаки породы кокер-спаниель MDCK. Для тестирования использовались следующие вирусы: вирус осповакцины – штамм «ЛИВП», вирус гриппа A(H5N1) - штамм A/Turkey/Suzdalka/Nov-1/2005. Для оценки противовирусной активности in vitro использовался метод измерения процента жизнеспособных клеток, путём окрашивания монослоя витальным красителем, с последующим измерением оптической плотности [338]. Результаты обрабатывались программой SoftMaxPro 4.0 .

Программа автоматически рассчитывала 50%-ную токсическую (ТС50) и 50%-ную эффективную (IC50) концентрации испытуемых соединений. Результаты тестирования на противовирусную активность соединений приведены в таблице 9 .

Таблица 9 Противовирусная активность соединений в культуре клеток IC50 мкг/мл № Соединение TC50 мкг/мл Вирус осповакцины*

–  –  –

Примечание: *- испытания проводили в культуре клеток Vero; **- испытания проводили в культуре клеток MDCK; н/д – не достигает .

Как видно из приведенных в таблице 9 данных, большинство исследованных соединений в экспериментах на культуре клеток являются малотоксичными, однако в отношении вируса осповакцины вирусингибирующие свойства не обнаружены, поскольку ингибирующая концентрация не достигает 50%-ной эффективной (IC50) концентрации .

Соединение 31а обладает выраженной способностью подавлять размножение вируса гриппа А (H5N1) в концентрации 3.4 мкг/мл. Известно, что аминогруппа или азотистые гетероциклы являются основными структурными фрагментами, обеспечивающими проявление противогриппозной активности у соединений каркасной структуры [9-11] .

Синтезированные соединения также проходили испытания в Волгоградском государственном медицинском институте на следующие виды активности: ингибиторы дипептидилпептидазы, тип 4 (DPP-4); агонисты рецепторов, активируемых пролифератамипероксисом, подтип гамма (PPARg); ингибиторы гликогенфосфорилазы, печеночная форма (PYGL); ингибиторы реакции Майяра (MRI); разрушители поперечных сшивок гликированных белков (CLB); ингибиторы альфа-глюкозидазы (MGAM) .

По результатам виртуального скрининга по полному прогнозному консенсусу in

–  –  –

Анализ результатов тестирования соединений на ингибирование MGAM показал, что соединение 27г значительно превышает по активности акарбозу, а вещество 30е имеет сопоставимые с ней по активности результаты. Соединение 27г целесообразно изучить более детально с определением EC50. Поскольку адамантан является весьма липофильным фрагментом и, учитывая полученные экспериментальные данные, можно заключить, что изученный ряд адамантилированных тетрагидропиридинов следует считать весьма перспективным для поиска ингибиторов MGAM .

Как видно из представленных в таблице 11 данных по результатам тестирования на CLB активность несколько соединений показали способность к разрушению поперечных сшивок гликированных белков, однако активность не очень высокая и не превышает активности алагебриума .

–  –  –

Таким образом, результаты исследования противовирусных свойств синтезированных соединений позволили выявить значительное количество веществ, показавших высокую эффективность в отношении вирусов гриппа, умеренную активность в отношении вируса герпеса простого 1 типа и респираторно-синцитиального вируса .

Кроме того, исследование in vitro на ингибирование альфа-глюкозидазы (MGAM) позволило выявить гидрохлорид 1-(адамантил-1)-4,5-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (27г) по активности превосходящий препарат сравнения акарбозу. Полученные экспериментальные данные, позволяют заключить, что изученный ряд адамантилированных азотистых гетероциклов является весьма перспективным для поиска как антивирусных средств, так и препаратов для лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа .

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

–  –  –

ИК спектры зарегистрированы на спектрофотометре Shimadzu IR Affinity-1 в таблетках KBr и в тонком слое на пластине KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13C (400 и 100 МГц соответственно), а также DEPT, 2D HMQC, HMBC, NOESY зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM ECX-400, внутренний стандарт - ТМС. Химические сдвиги сигналов определены в шкале в м. д. Масс-спектры записаны на хромато-массспектрометре Thermo Finnigan DSQ с масс-селективным детектором в режиме ионизации электронным ударом (70 эВ), кварцевая колонка B-5MS 30 м 0.32 мм, температура колонки 80-340 °C (скорость нагрева 20 °C/мин), температура испарителя 250 °C, газноситель - гелий. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе EuroVector EA-3000 EA с использованием L-цистина в качестве стандарта. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Sorbfil (проявление в парах иода). Для колоночной хроматографии использовали силикагель MN Kieselgel 60, фракция 0.063-0.2 мм. Температуры плавления определены на приборе ПТП-М капиллярным методом. Все использованные в работе растворители предварительно очищены согласно известным методикам [339] .

3.2 Синтез исходных соединений

1-Иодадамантан синтезирован по методике [284]. Выход 80%. Т. пл. 73-74°С ( лит .

т. пл. 74 °С [284]) .

2-(Адамантил-1)этанол синтезирован по методике [340]. Выход 93%. Т. пл. 73С ( лит. т. пл. 73-75°С [340]) .

1-(2-Бромэтил)адамантан синтезирован из 2-(адамантил-1)этанола по методике [341]. Выход 95%. Т. пл. 66-68°С (лит. т. пл. 66-68°С [341]) .

1-(Адамантил-1)-2-бромэтанон синтезирован по методике [342]. Выход 90%. Т .

пл. 80°С (лит. т. пл. 80°С [342]) .

3.3 Алкилирование азотсодержащих гетероциклических соединений галогенидами адамантанового ряда Синтез бромидов 1-(адамантил-1)пиридиния (6а-д) .

Метод А. В запаянной стеклянной ампуле нагревали раствор 1-бромадамантана 1 (10 г, 46 ммоль) в 230 ммоль пиридина 5а-е при температуре 180° С в течение 30 часов .

После охлаждения реакционной смеси отфильтровывали образовавшиеся кристаллы, из фильтрата отогняли половину объема пиридинового основания. Выпавшую в осадок смесь соли и непрореагировавшего 1-бромадамантана соединяли с ранее отфильтрованными кристаллами соли и промывали ацетоном для удаления 1-бромадамантана и следов пиридинового основания. Очищали перекристаллизацией из хлороформа .

Бромид 1-(адамантил-1)пиридиния (6а). Выход 11.8 г (86%), бесцветные кристаллы, т. пл. 244–246 °С (т. пл. 246–248 °С [100]).Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 30.0 (CH Ad); 35.0 (CH2 Ad); 41.6 (CH2 Ad);

69.8 (C Ad); 128.5 (СН-3,5); 142.3 (СН-4); 145.9 (СН-2,6) .

Бромид 1-(адамантил-1)-3-метилпиридиния (6б). Выход 9.2 г (65%), бесцветные кристаллы, т. пл. 184–186 °С (т. пл. 187–189 °С [100]). Спектр ЯМР C (ДМСО-d6),, м. д.: 18.6 (CH3); 30.0 (CH Ad);

35.0 (CH2 Ad); 41.6 (CH2 Ad); 69.6 (C Ad); 127.7 (CН-5); 139.3 (CН-4);

139.5 (CН-2); 141.6 (CН-6); 146.2 (C-3) .

Бромид 1-(адамантил-1)-4-метилпиридиния (6в). Выход 8.9 г (63%), бесцветные кристаллы, т. пл. 224–225 °С (т. пл. 223–224 °С [100]). Спектр ЯМР C (ДМСО-d6),, м. д.: 21.6 (CH3); 30.0 (CH Ad);

35.0 (CH2 Ad); 41.6 (CH2 Ad); 68.7 (C Ad); 128.8 (CН-3,5); 141.1 (CНC-4) .

Бромид 1-(адамантил-1)-3,4-диметилпиридиния (6г). Выход

9.9 г (70%), бесцветные кристаллы, т. пл. 230–234 °С. ИК спектр,, см–1: 3406, 3078, 3005, 2978, 2912 (C–H Ad), 2850 (C–H Ad), 1624, 1600, 1477, 1215, 1168, 690, 513. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.70 (6Н, уш. c, 3CH2 Ad); 2.25 (9H, уш. c, 3CH Ad, 3CH2 Ad); 2.43 (3Н, с, 4-СН3); 2.51 (3Н, с, 3-СН3); 7.91 (1Н, д, 3J = 6.4, Н-5); 9.03 (1H, д, 3J = 6.4, Н-6); 9.14 (1H, c, Н-2) .

Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 16.8 (CH3); 19.9 (CH3); 30.0 (CH Ad); 35.0 (CH2 Ad);

41.6 (CH2 Ad); 68.6 (C Ad); 128.3 (CH-5); 138.3 (CH Ar); 138.9 (CH Ar); 140.2 (C-3(4));

158.1 (C-4(3)). Найдено, %: С 63.41; H 7.47; N 4.40. C17H24BrN. Вычислено, %: С 63.36; H 7.51; N 4.35 .

Бромид 1-(адамантил-1)-3,5-диметилпиридиния (6д). Выход

11.0 г (78%), бесцветные кристаллы, т. пл. 266–270 °С. ИК спектр,, см–1: 3406, 3028, 2931, 2908, 2878 (C-H Ad), 2850 (C-H Ad), 1624, 1600, 1477, 1215, 1168, 690, 513. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц):

1.70 (6Н, уш. c, 3CH2 Ad); 2.25 (9H, уш. c, 3CH Ad, 3CH2 Ad); 2.47 (6Н, с, 2СН3); 8.25 (1Н, c, Н-4); 9.05 (2H, c, Н-2,6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 18.4 (CH3); 30.1 (CH Ad);

35.1 (CH2 Ad); 41.7 (CH2 Ad); 69.4 (C Ad); 138.4 (CH-2,6); 138.9 (CH-4); 146.6 (C-3,5) .

Найдено, %: С 63.38; H 7.54; N 4.29. C17H24BrN. Вычислено, %: С 63.36; H 7.51; N 4.35 .

Метод Б. Смесь 50 ммоль пиридина 5а-д, 2.1 г (10 ммоль) 1-бромадамантана 1 и

0.06 г (0.5 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина кипятили в течение 60 ч. Из реакционной смеси при пониженном давлении упаривали избыток пиридина, полученную в остатке четвертичную соль промывали этилацетатом, затем перекристаллизовывали из CHCl3 .

Бромид 1-(адамантил-1)пиридиния (6а). Выход 2.00 г (69%), бесцветные кристаллы, т. пл. 244–246 °С (т. пл. 246–248 °С [100]) .

Бромид 1-(адамантил-1)-3-метилпиридиния (6б). Выход 2.2 г (70%), бесцветные кристаллы, т. пл. 184–186 °С (т. пл. 187–189 °С [100]) .

Бромид 1-(адамантил-1)-4-метилпиридиния (6в). Выход 2.3 г (75%), бесцветные кристаллы, т. пл. 224–225 °С (т. пл. 223–224 °С [100]) .

Бромид 1-(адамантил-1)-3,4-диметилпиридиния (6г). Выход 2.6 г (80%), бесцветные кристаллы, т. пл. 230–234 °С .

Бромид 1-(адамантил-1)-3,5-диметилпиридиния (6д). Выход 2.5 г (78%), бесцветные кристаллы, т. пл. 266–270 °С .

Бромид 2-(адамантил-1)изохинолиния (6е). Раствор 10 г (46 ммоль) 1-бромадамантана в 60 мл (460 ммоль) изохинолина кипятили на глицериновой бане в течение 22-х часов. Затем из реакционной массы отгоняли при пониженном давлении избыток изохинолина, остаток промывали эфиром для удаления непрореагировавшего 1бромадамантана. После перекристаллизации из ацетонитрила получили 13.8 г (87%) бромида 2-(адамантил-1)изохинолиния. Светло-желтые кристаллы, т. пл. 269-271° С (лит .

т. пл. 272 -273°С [343]). ИК спектр,, см-1: 3421, 3085, 3008, 2912 (С-Н Ad), 2850, (С-Н Ad), 1647, 1608, 1508, 1454, 1396, 1353, 1288, 1153, 1083, 813, 759, 470. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.74 (6Н, уш. c, 3CH2 Ad); 2.30 (3H, уш. c, 3CH Ad); 2.38 (6Н, с, 3CH2 Ad); 8.04 (1Н, д. т, 3J = 7.0, 5J = 0.9, Н-6); 8.22 (1Н, д. т, 3J = 7.3, 5J = 1.6, Н-7); 8.33 (1Н, д, 3J = 8.2, Н-4); 8.58 (1Н, д. д, 3J = 7.3, 5J = 0.9, Н-8); 8.68 (1Н, д, 3J = 8.2, Н-3); 9.20 (1Н, д. д, 3J = 7.0, 5J = 1.6, Н-5); 10.20 (1H, c, Н-1). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.:

29.9 (CH Ad); 35.0 (CH2 Ad); 41.5 (CH2 Ad); 69.3 (C Ad); 125.9 (СН Ar); 127.2 (СН Ar);

127.8 (С Ar); 131.2 (СН Ar); 131.6 (СН Ar); 132.1 (СН Ar); 137.1 (С Ar); 137.3 (СН Ar);

147.8 (СН Ar). Найдено, %: С 66.48; H 6.54; N 4.16. C19H22BrN. Вычислено, %: С 66.28; H 6.44; N 4.07 .

Адамантилирование хинолина 1-бромадамантаном. Раствор 1 г (4.6 ммоль) 1бромадамантана в 6 мл (46 ммоль) хинолина нагревали в запаянной ампуле при 200°С в течение 15 ч. Полученную массу кристаллизовали из ДМФА, в результате получили смесь продуктов реакции в количестве 1.5 г, которую разделяли с помощью колоночной хроматографии и выделили в индивидуальном виде соединения 7 и 8 .

8-(Адамантил-1)хинолин (7). Выход 0.3 г (24%), т.пл. 170–171°С. ИК спектр,, см–1: 2900 (СН Ad), 2848 (СН Ad), 1604, 1596, 1307, 810. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.82–1.93 (6Н, м, 3СН2 Ad), 2.15 (3Н, с, 3СН Ad), 2.51 (6Н, с, 3СН2 Ad), 7.33 (1Н, д. д, 3J = 8.2, 4J = 4.1, H-3), 7.46 (1Н, д .

д, 3J = 7.4, 3J = 7.1, H-6), 7.59 (1Н, д. д, 3J = 7.4, 3J = 1.4, H-7), 7.65 (1Н, д. д, 3J = 7.1, 5J = 1.4, H-5), 8.09 (1Н, д. д, 3J = 8.2, 5J = 1.9, H-4), 8.90 (1Н, д. д, 4J = 4.1, 5J = 1.9, H-2). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 29.5 (СН Ad), 37.4 (СН2 Ad), 38.8 (С Ad), 41.9 (СН2 Ad), 120.1 (CH-3), 126.0 (CH-7), 126.2 (CH-6), 126.6 (CH-5), 129.3 (C-4а), 136.6 (CH-4), 147.1 (CH-2), 147.7 (C-8а), 148.3 (CH-8). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 263 (100) [M]+, 206 (98), 180 (62), 167 (65), 154 (60), 142 (28), 129 (16). Найдено, %: С 86.61; Н 8.03; N 5.36. C 19H21N .

Вычислено, %: С 86.65; Н 8.04; N 5.32. М 263.38 .

8'-(Адамантил-1)-2,6'-бихинолин (8). Выход 0.2 г (11%), т.пл. 222–224°С. ИК спектр,, см–1: 2900 (СН Ad), 2848 (СН Ad), 1618, 1597, 1502, 1450, 1427, 831, 808, 754, 476. Спектр ЯМР Н (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.87–1.96 (6Н, м, 3СН2 Ad), 2.19 (3Н, с, 3СН Ad), 2.60 (6Н, с, 3СН2 Ad), 7.37 (1Н, д. д, 3J = 8.2, 4J = 4.1, Н-3'), 7.54 (1Н, д. д, 3J = 6.8, 3J = 8.1, Н-6), 7.75 (1Н, д. д, 3J = 6.8, J = 1.4, H-7), 7.83 (1Н, д. д, 3J = 8.1, 5J = 1.4, H-5), 8.02 (1Н, д, 3J = 8.6,H-3), 8.238.28 (3Н, м, H-4, H-4', H-8), 8.39 (1Н, д, 5J = 2.0 Гц H-5'), 8.48 (1Н, д, 5J = 2.0, H-7'), 8.93 (1Н, д. д, 4J = 4.1, 5J = 2.0, H-2'). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 29.5 (СН Ad), 37.4 (СН2 Ad), 39.2 (С Ad), 41.9 (СН2 Ad), 119.4 (CН-3), 120.6 (CН-3'), 125.6 (CН-7'), 125.9 (CН-5’), 126.6 (CН-6), 127.3 (C-4а), 127.6 (CН-5), 129.4 (C-4а'), 129.8 (CН-8), 130.0 (CН-7), 136.6 (C-6'), 137.1 (CНCН-4'), 147.9 (CН-2'), 148.2 (C-8а'), 148.3 (C-8а), 148.9 (C-8'), 157.3 (C-2). Массспектр, m/z (Iотн., %): 390 (100) [M]+, 333 (26), 281 (29), 167 (22), 128 (28) .

Найдено, %: С 86.08; Н 6.73; N 7.21. C28H26N2. Вычислено, %: С 86.12; Н 6.71; N 7.17. М 390.52 .

Синтез бромида 1-(адамантил-1)метилпиридиния (9а) .

Метод А. Смесь 2 г (8.7 ммоль) 1-бромметиладамантана (2) и 10 мл (124 ммоль) пиридина (5а) кипятили в течение 10 дней. Затем упаривали избыток пиридина, осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом для удаления следов 1-бромметиладамантана (2). В результате получили

0.4 г (15%) четвертичной соли 9а. Бесцветные кристаллы, т. пл. 260-261°С (ацетонитрил) .

ИК спектр,, см-1: 3371, 3024, 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Аd), 1631, 1454, 1350, 1172, 769, 717, 694. ЯМР 1Н (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.54-1.67 (12Н, м, 6CH2 Ad); 1.99 (3Н, уш. с, 3СН Ad); 4.69 (2H, м, СН2-N+ ); 8.14 (2Н, д. д., 3J = 6.84, 3J = 7.12, H-3,5); 8.53 (1H, т, 3J = 7.8, H-4); 9.26 (2Н, д, 3J = 5.72, H-2,6). ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 27.9 (CH Ad); 34.9 (C Ad); 36.2 (CH2 Ad); 39.4 (CH2 Ad); 72.5 (CH2–N+ ); 127.8 (CH-3,5); 145.5 (CH-4); 145.9 (CH-2,6) .

Найдено, %: С 62.43; H 7.21; N 4.53. C16H22BrN. Вычислено, %: С 62.34; H 7.19; N 4.54 .

Метод Б .

Смесь 1 г (4.35 ммоль) 1-бромметиладамантана (2) и 5 мл (67 ммоль) пиридина (5а) нагревали в запаянной стеклянной ампуле в течение 45 часов при температуре 180°С .

Затем разбавляли реакционную массу этилацетатом, фильтровали осадок. После перекристаллизации из ацетонитрила получили 1.25 г (93%) соли 9а. Бесцветные кристаллы, т. пл. 260-261°С (ацетонитрил) .

Общая методика синтеза бромидов 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-пиридиния (10аи). Раствор 7.5 г (31 ммоль) 2-(адамантил-1)-бромэтана (3) в 124 ммоль соответствующего пиридина 5а-и кипятили в течение десяти часов. Затем отгоняли избыток пиридина, осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом для удаления следов 2адамантил-1)-бромэтана. Полученную четвертичную соль очищали перекристаллизацией из 50%-ного водного ацетона .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]пиридиния (10а) .

Выход 8.1 г (81%), бесцветные кристаллы, т .

пл. 200-202°С. ИК спектр,, см-1: 3462, 3051, 2899 (С-Н Ad), 2845 (С-Н Аd), 1635, 1487, 1448, 1319, 1174, 1097, 769. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д. (J, Гц): 1.51-1.71 (14Н, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.91 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 4.58-4.65 (2H, м, СН2N+ ), 8.11 (2Н, д. д, 3J = 6.0, 3J = 7.8, H-3,5), 8.56 (1H, т, 4J = 7.8, H-4), 9.14 (2Н, д, 4J = 6.0, H-2,6) .

ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 45.5 (CH2-N+), (CH2–C Ad ), 57.3 128.6 (CH-3,5), 145.4 (CH-4), 145.9 (CH-2,6) .

Найдено, %: С 63.43; H 7.59; N 4.26. C17H24BrN. Вычислено, %: С 63.36; H 7.51; N 4.35 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3-метилпиридиния (10б). Выход 9.3 г (90 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 220-222°С .

ИК спектр,, см-1: 3441, 2993, 2899 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Аd), 1629, 1508, 1450, 1346, 810. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.(J, Гц): 1.48-1.70 (14H, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.87 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.45 (3H, c, CH3), 4.53-4.63 (2H, м, СН2-N+), 8.00 (1Н, д. д, 3J = 6.2, 3J = 7.8, H-5), 8.40 (1H, д. д, 4J = 1.6, J = 7.8, H-4), 9.04 (1H, д. д, 4J = 1.6, 3J = 6.2, H-6), 9.17 (1Н, с, H-2). ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 18.3 (CH3), 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 41.9 (CH2 Ad), 45.5 (CH2-С Ad), 57.0 (CH2-N+), 127.8 (CH-5), 139.2 (C-3), 142.6 (CH-4), 144.9 (CН-2), 146.1 (CH-6) .

Найдено, %: С 64.38; H 7.81; N 4.09. C18H26BrN. Вычислено, %: С 64.28; H 7.79; N 4.16 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-4-метилпиридиния (10в). Выход 9.4 г (91%), бесцветные кристаллы, т. пл. 220-222°С .

ИК спектр,, см-1: 3496, 2991, 2899 (С-Н Ad), 2845 (С-Н Аd), 1641, 1521, 1475, 1448, 1174, 763. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.

(J, Гц):

1.50 (6Н, c, 3CH2 Ad), 1.53-1.68 (8Н, м, 3СH2 Ad, CH2-Ad), 1.89 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.56 (3H, c, CH3), 4.50-4.60 (2H, м, СН2-N+ ), 7.95 (2Н, д, 3J = 6.4, H-3,5), 9.01 (2H, д, 3J = 6.4, HЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 21.8 (CH3), 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 45.4 (CH2 С Ad), 56.3 (CH2-N+), 128.8 (CH-3,5), 144.4 (CH-2,6), 159.1 (C-4) .

Найдено, %: С 64.25; H 7.69; N 4.11. C18H26BrN. Вычислено, %: С 64.28; H 7.79; N 4.16 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3,4диметилпиридиния (10г). Выход 5.6 г (52%), бесцветные кристаллы, т. пл. 196-198°С. ИК спектр,, см-1: 3417, 3010, 2991, 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Аd), 1631, 1502, 1450, 860, 711. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.( J, Гц): 1.50-1.70 (14Н, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.90 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.34 (3H, c, 3-CH3), 2.48 (3H, c, 4-CH3), 4.45-4.53 (2H, м, СН2-N+ ), 7.88 (1Н, д, 4J = 6.2, HH, д, 3J = 6.2, H-6), 8.93 (1Н, с, H-2). ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 16.7 (CH3), 20.0 (CH3), 28.4 (CH Ad), 32.4 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 45.4 (CH2-C Ad ), 56.2 (CH2- N+), 128.4 (CH-5), 138.2 (C-3), 142.2 (CH-2), 143.4 (CH-6), 158.0 (C-4). Найдено, %: С 65.17;

H 8.00; N 4.10. C19H28BrN. Вычислено, %: С 65.14; H 8.06; N 4.00 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3,5диметилпиридиния (10д). Выход 6.9 г (64%), бесцветные кристаллы, т. пл. 200-202°С. ИК спектр,, см-1: 3390, 3002, 2983, 2902 (С-Н Ad), 2845 (С-Н Аd), 1637, 1512, 1485, 1448, 705. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.(J, Гц): 1.50-1.64 (14Н, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.88 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.40 (6H, с, 3-CH3, 5-CH3), 4.46-4.54 (2H, м, СН2-N+), 8.26 (1Н, с, H-4), 8.35 (2H, с, H-2,6) .

ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 18.1 (CH3, 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 41.9 (CH2 Ad), 45.5 (CH2-C Ad ), 56.5 (CH2-N+), 138.4 (C-3,5), 142.2 (CH-2,6), 146.5 (CH-4) .

Найдено, %: С 65.03; H 8.12; N 4.08. C19H28BrN. Вычислено, %: С 65.14; H 8.06; N 4.00 .

Бромид 2-[2-(адамантил-1)-этил-1]изохинолиния (10е). Выход 8.6 г (75%), бесцветные кристаллы, т. пл. 218С. ИК спектр,, см-1: 3444, 3070, 3041, 2897, 2846 (С-Н Аd), 1625, 1595, 1527, 1450, 1375, 813, 775. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.(J, Гц): 1.52-1.68 (12Н, м, 6CH2 Ad), 1.74-1.80 (2Н, м, CH2-Ad), 1.90 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 4.65-4.75 (2H, м, СН2-N+ ), 8.00-8.08 (1Н, м, H-7), 8.20 (1H, д. т, 3J = 7.1, 4J = 1.2, H-6), 8.31 (1H, д, 3J = 8.0, H-8), 8.46 (1H, д, 3J = 8.0, H-2), 8.56 (1H, д. д, 3J = 7.1, 4J = 1.4, H-5), 8.82 (1Н, д. д, 3J = 8.0, 4J = 1.4, H-3), 10.21 (1Н, с, H-1). ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 45.3 (CH2-С Ad), 57.2 (CH2-N+), 120.8 (CH Ar), 127.7 (CH Ar), 127.8 (C Ar).130.7 (CH Ar), 131.6 (CH Ar), 135.6 (CH Ar), 137.4 (C Ar), 143.9 (CH Ar), 150.5 (CH Ar). Найдено, %: С 67.71; H 6.95; N 3.81. C21H26BrN .

Вычислено, %: С 67.74; H 7.04; N 3.76 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-2-метилпиридиния (10ж). Выход 8.2 г (79%), бесцветные кристаллы, т. пл. 270-272°С. ИК спектр,, см-1: 3379, 2983, 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Аd), 1629, 1577, 1483, 1448, 777. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.(J, Гц): 1.52-1.70 (14H, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.93 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.81 (3H, c, CH3), 4.51-4.60 (2H, м, СН2-N+ ), 7.93 (1Н, д. д, 4J = 1.2, 3J = 8.0, H-5), 8.02 (1H, д, 3J = 7.1, H-3), 8.43 (1H, д. д. д, 4J = 1.6, 3J = 8.0, 4J = 1.4, H-4), 9.05 (1Н, д. д, 3J = 6.2, 4J = 1.6, H-6). ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.: 19.9 (CH3), 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 41.8 (CH2 Ad), 43.9 (CH2-С Ad), 53.8 (CH2N+), 126.2 (CH-3), 130.5 (CH-5), 145.5 (CH-4), 146.0 (CH-6), 155.4 (C-2) .

Найдено, %: С 64.19; H 7.87; N 4.20. C18H26BrN. Вычислено, %: С 64.28; H 7.79; N 4.16 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-2,3диметилпиридиния (10з). Выход 7.0 г (65 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 210-212°С. ИК спектр,, см-1: 3468, 3012, 2991, 2902 (С-Н Ad), 2845 (С-Н Аd), 1622, 1500, 1485, 1448, 1363, 1226, 1097, 806. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д.(J, Гц): 1.50-1.70 (14Н, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.92 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 2.44 (3H, c, 3-CH3), 2.68 (3H, c, 2-CH3), 4.55-4.62 (2H, м, СН2-N+ ), 7.82 (1Н, д. д, 3J = 6.4, 3J = 7.8, H-5), 8.32 (1H, д, 3J = 7.6, H-6), 8.89 (1Н, д, 3J = 5.5, H-4). ЯМР С (ДМСО-d6),, м.д.: 16.9 (CH3), 19.9 (CH3), 28.4 (CH Ad), 32.5 (C Ad), 36.8 (CH2 Ad), 41.7 (CH2 Ad), 44.1 (CH2-C Ad ), 54.6 (CH2-N+), 125.2 (C-3), 139.2 (CH-5), 143.7 (CH-4), 145.7 (CH-6), 154.6 (C-2). Найдено, %: С 65.03; H 8.12; N 4.08. C19H28BrN.

Вычислено, %:

С 65.14; H 8.06; N 4.00 .

Бромид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-хинолиния (10и) .

Выход 4.7 г (41%), бесцветные кристаллы, т .

пл198-200 °С. ИК спектр,, см-1: 3444, 3070, 3041, 2897 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Аd), 1625, 1595, 1527, 1450, 1375, 813, 775. ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м.д. (J, Гц): 1.58-1.75 (14Н, м, 6CH2 Ad, CH2-Ad), 1.95 (3Н, уш. с, 3СН Ad), 5.03-5.07 (2H, м, СН2N+ ), 8.01 (1Н, д. д, 3J = 8.3, 3J = 5.9, H-3), 8.14 (1H, д. д, 3J = 8.3, 3J = 5.7, H-6), 8.26 (1H, д .

д, 3J = 6.8, 3J = 5.3, H-7), 8.37 (1H, д, 3J = 6.8, H-8), 8.46 (1H, д. д, 3J = 8.3, 4J = 1.4, H-5), 9.26 (1Н, д, 3J = 8.3, H-2), 9.62 (1Н, д. д, 3J = 5.9, 4J = 1.4, H-4). ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м.д.:

28.4 (CH Ad), 32.7 (C Ad), 36.9 (CH2 Ad), 41.8 (CH2 Ad), 43.9 (CH2-С Ad), 53.8 (CH2-N+), 119.0 (CH Ar), 122.8 (CH Ar), 130.2 (C Ar).130.4 (CH Ar), 131.4 (CH Ar), 136.3 (CH Ar), 137.8 (C Ar), 147.8 (CH Ar), 150.3 (CH Ar). Найдено, %: С 67.82; H 7.00; N 3.71. C21H26BrN .

Вычислено, %: С 67.74; H 7.04; N 3.76 .

Реакция 2-(адамантил-1)-бромэтана с 2,6-лутидином. Смесь 1 г (4.1 ммоль) 2адамантил-1)-бромэтана и 1.9 мл (16.5 ммоль) 2,6-лутидина нагревали в течение 10 часов .

Затем реакционную массу вылили в 25 мл воды, экстрагировали петролейным эфиром (3х10 мл), объединенные органические вытяжки сушили над безводным Na2SO4, упаривали растворитель при пониженном давлении, в результате получили 0.6 г (90%) 1этениладамантана (4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 162 (80) [M]+, 119 (35), 106 (60), 105 (100), 91 (80), 79 (55), 77 (35), 53 (15) [344]. Из водного слоя, оставшегося после экстракции виниладамантана 4, отогнали с паром 2,6-лутидин, упарили воду, в остатке получили 0.65 (85%) гидробромида 2,6-лутидина, белый порошок, т.пл.. 210°С (ацетон) (лит. т. пл. 210°С [98]) .

Общая методика синтеза бромидов 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]пиридиния (12а-и). К раствору 10 г (38.8 ммоль) бромметил-1-адамантилкетона (4) в 50 мл ацетонитрила прибавляли 41 ммоль соответствующего пиридина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из ацетонитрила .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]пиридиния (12а). Выход 12.5 г (96%), бесцветные кристаллы, т. пл. 226-228 С (лит. т. пл. 226-227 С [344]) .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-3-метилпиридиния (12б). Выход 12.9 г (95%), бесцветные кристаллы, т. пл. 210-212 С .

ИК спектр (KBr),, см-1: 3404, 3014, 2908 (С-Н Ad), 2848 (С-Н Аd), 1712 (С=О), 1639, 1504, 1448, 1311, 1161, 1165, 1018, 781, 680 .

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.60-1.72 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.88 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.01 (3H, c, 3СН Ad); 2.46 (3H, c, CH3); 6.01 (2Н, с, CH2СОAd);

8.10 (1H, д. д, 3J = 8.0, 3J = 7.8, H-5); 8.50 (1H, д, 3J = 8.0, H-4); 8.75 (1H, д, 3J = 5.9, H-6);

8.84 (1Н, с, Н-2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 18.2 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.2 (CH2 Ad); 37.5 (CH2 Ad); 45.5 (C Ad); 65.2 (CH2); 127.5 (СН-5); 138.7 (С-3); 143.8 (СН-4); 145.7 (СН-6); 146.8 (СН-2); 206.3 (С=О). Найдено, %: С 61.77; H 6.93; N 4.07. C18H24BrNО .

Вычислено, %: С 61.72; H 6.91; N 4.00 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-4метилпиридиния (12в). Выход 12.6 г (93%), бесцветные кристаллы, т. пл. 274-276 С. ИК спектр,, см-1: 3421, 2997, 2904 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1701 (С=О), 1647, 1523, 1454, 1342, 1195, 1168, 1014, 837, 663, 497. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.60-1.75 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.88 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.01 (3H, c, 3СН Ad); 2.60 (3H, c, CH3); 5.98 (2Н, с, CH2СОAd); 8.00 (1H, д, 3J = 6.4, H-3,5); 8.72 (1H, д, 3J = 6.4, H-2,6). Спектр ЯМР 13 C (ДМСО-d6),, м. д.: 22.0 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.3 (CH2 Ad); 37.5 (CH2 Ad); 45.4 (C Ad);

64.6 (CH2); 128.4 (СН-3,5); 145.4 (СН-2,6); 159.9 (С-4); 206.6 (С=О). Найдено, %: С 61.68;

H 6.80; N 4.10. C18H24BrNО. Вычислено, %: С 61.72; H 6.91; N 4.00 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-3,4диметилпиридиния (12г). Выход 13.0 г (92%), бесцветные кристаллы, т. пл. 248-250 С. ИК спектр,, см-1: 3431, 3007, 2906 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1710 (С=О), 1631, 1452, 1165, 1011, 688 .

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.64-1.72 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.88 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.01 (3H, c, 3СН Ad); 2.36 (3H, c, CH3); 2.52 (3H, c, CH3); 5.92 (2Н, с, CH2СОAd); 7.97 (1H, д, 3J = 6.2, H-3); 8.61 (1H, д, 3J = 6.2, H-6); 8.69 (1Н, с, Н-2). Спектр ЯМР 13C (ДМСОd6),, м. д.: 16.7 (CH3); 20.2 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.3 (CH2 Ad); 37.5 (CH2 Ad); 45.4 (C Ad);

64.4 (CH2); 128.0 (СН-5); 137.6 (С-3); 143.3 (СН-2); 144.3 (СН-6); 158.8 (С-4); 206.5 (С=О) .

Найдено, %: С 62.68; H 7.21; N 3.75. C19H26BrNО. Вычислено, %: С 62.64; H 7.19; N 3.84 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-3,5диметилпиридиния (12д). Выход 12.7 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 215-218 С. ИК спектр,, см-1: 3406, 3016, 2904 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1708 (С=О), 1450, 1342, 1165, 1010, 709,

671. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.60-1.75 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.88 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.00 (3H, c, 3СН Ad); 2.42 (6H, c, 2CH3); 5.96 (2Н, с, CH2СОAd); 8.36 (1H, с, H-4); 8.69 (2H, с, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 18.1 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.2 (CH2 Ad); 37.5 (CH2 Ad); 45.5 (C Ad); 65.0 (CH2); 137.9 (С-3,5);

143.2 (СН-4); 147.2 (СН-2,6); 206.2 (С=О). Найдено, %: С 62.58; H 7.24; N 3.88 .

C19H26BrNО. Вычислено, %: С 62.64; H 7.19; N 3.84 .

Бромид 2-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]изохинолиния (12е). Выход 13.4 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 270С. ИК спектр,, см-1: 3406, 3039, 2904 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1712 (С=О), 1643, 1512, 1454, 1396, 1342, 1161, 1014, 798,

759. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.72 (6Н, с, 3СН2 Ad); 2.01 (6Н, с, 3СН2 Ad); (3H, с, 3СН Ad); 6.52 (2H, c, CH2СОAd); 8.01 (1H, т, 3J = 7.8); 8.12 (1H, д, 3J = 8.9);

8.20-8.30 (2Н, м); 8.49 (1Н, д, 3J = 7.6); 9.37 (1H, д, 3J = 8.5); 9.45 (1H, д, 3J = 6.0). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 27.7 (CH Ad); 36.3 (CH2 Ad); 37. 6 (CH2 Ad); 45.7 (C Ad); 65.3 (CH2); 125.9 (CН Ar); 127.3 (C Ar); 127.9 (CН Ar); 131.0 (CН Ar); 131.9 (CН Ar); 136.6 (CН Ar); 137.6 (C Ar); 137.9 (CН Ar); 151.9 (CН Ar); 206.6 (С=О). Найдено, %: С 65.20; H 6.36;

N 3.58. C21H24BrNО. Вычислено, %: С 65.29; H 6.26; N 3.63 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-2-метилпиридиния (12ж). Выход 12.9 г (95%), бесцветные кристаллы, т. пл. 240-242 С .

ИК спектр (KBr),, см-1: 3475, 3417, 3035, 2908 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1708 (С=О), 1631, 1469, 1334, 1195, 1165, 1011, 765. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.68 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.92 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.01 (3H, c, 3СН Ad); 2.57 (3H, c, CH3); 6.10 (2Н, с, CH2СОAd); 8.01 (1H, д. д., 3J = 8.0, 3J = 5.2, H-5); 8.09 (1H, д, 3J = 8.0, H-3); 8.56 (1H, т, 3J = 8.0, Н-4); 8.92 (1Н, д, 3J = 5.2, H-6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 19.9 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.2 (CH2 Ad); 37.2 (CH2 Ad); 45.8 (C Ad);

63.4 (CH2); 125.9 (СН-3); 130.1 (СН-5); 146.5 (СН-4); 147.1 (СН-6); 156.0 (С-2); 206.5 (С=О). Найдено, %: С 61.79; H 6.85; N 4.03. C18H24BrNО. Вычислено, %: С 61.72; H 6.91; N 4.00 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]-2,3диметилпиридиния (12з). Выход 12.7 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 280-282 С. ИК спектр,, см-1: 3394, 2989, 2908 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1705 (С=О), 1620, 1504, 1450, 1346, 1165, 1014, 817. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.69 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.91 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.03 (3H, c, 3СН Ad); 2.44 (3H, c, CH3); 2.48 (3H, c, CH3); 6.09 (2Н, с, CH2СОAd);

7.91 (1H, т, 3J = 7.8, H-5); 8.42 (1H, д, 3J = 7.8, H-4); 8.72 (1H, д, 3J = 7.8, H-6). Спектр ЯМР C (ДМСО-d6),, м. д.: 16.9 (CH3); 19.7 (CH3); 27.6 (CH Ad); 36.2 (CH2 Ad); 37.2 (CH2 Ad);

45.8 (C Ad); 64.1 (CH2); 125.0 (СН-5); 138.7 (С-3); 144.8 (СН-4); 146.7 (СН-6); 155.2 (СН-2);

206.5 (С=О). Найдено, %: С 62.72; H 7.09; N 3.92. C19H26BrNО. Вычислено, %: С 62.64; H 7.19; N 3.84 .

Бромид 1-[(адамантил-1)-2-оксоэтил]хинолиния (12и) .

Выход 12.8 г (86%), светло-желтые кристаллы, т .

пл. 268-270 С .

ИК спектр,, см-1: 3441, 3055, 2897 (С-Н Ad), 2850 (С-Н Аd), 1708 (С=О), 1627, 1589, 1452, 1373, 1165, 1010, 798, 509. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.72 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.95-2.15 (9H, м, 3СН2 Ad, 3СН Ad);

6.52 (2H, c, CH2СОAd); 8.01 (1H, т, 3J = 7.8); 8.12 (1H, д, 3J = 8.7); 8.20-8.30 (2Н, м); 8.49 (1Н, д, 3J = 7.3); 9.37 (1H, д, 3J = 8.2); 9.46 (1H, д, 3J = 5.9). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 27.7 (CH Ad); 36.3 (CH2 Ad); 37. 3 (CH2 Ad); 46.0 (C Ad); 62.7 (CH2); 119.0 (CН Ar);

122.6 (CН Ar); 129.9 (C Ar); 130.4 (CН Ar); 131.2 (CН Ar); 136.4 (CН Ar); 138.6 (C Ar);

148.8 (CН Ar); 151.4 (CН Ar); 206.5 (С=О). Найдено, %: С 65.33; H 6.21; N 3.67 .

C21H24BrNО. Вычислено, %: С 65.29; H 6.26; N 3.63 .

3.4 Адамантилирование функциональных производных пиридинов

Адамантилирование 2-пиридона (13) в декане. Смесь 1.00 г (10.5 ммоль) 2пиридона (13) и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана (1) в 10 мл декана кипятили при перемешивании в течение 8 ч. Из реакционной смеси декантировали жидкий слой, растворитель упаривали в вакууме, полученный остаток разделяли колоночной хроматографией. При элюировании петролейным эфиром выделили 0.20 г (8%) исходного 1-бромадамантана, затем при элюировании CHCl3 - 0.03 г (1%) соединения 16 .

Оставшуюся в колбе после декантации массу разделяли колоночной хроматографией (элюент CCl4–MeOH, 10:1), выделив основное количество соединения 16 (0.26 г, 11%), а также соединения 17, 18 .

3-(Адамантил-1)-1Н-пиридон-2 (16). Общий выход 0.29 г (12%), белый порошок, т. пл. 244–246 °С (ацетон). Образцы соединения 16, полученные из упаренного растворителя и из остатка после декантации, идентичны. ИК спектр,, см–1: 2900 (C–H Ad), 2848 (C–H Ad), 1653 (C=O), 1608, 1552, 1477, 1170, 752, 557. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.76 (6Н, уш. с, 3СН2 Ad); 2.06 (9H, c, 3СН Ad, 3CH2 Ad); 6.28 (1H, д. д, 3J = 6.4, 3J = 7.1, H-5); 7.30 (1H, д. д, 4J = 1.3, 3J = 6.4, H-4); 7.34 (1H, д. д, 4J = 1.3, 3J = 7.1, H-6). Спектр ЯМР 13 C (CDCl3),, м. д.: 28.8 (CH Ad); 36.9 (C Ad); 37.0 (CH2 Ad); 39.5 (CH2 Ad); 107.3 (СH-5);

132.2 (СH-4); 136.3 (CH-6); 140.1 (C-3); 163.7 (C=O). Найдено, %: С 78.61; H 8.39; N 6.18 .

C15H19NО. Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

5-(Адамантил-1)-1Н-пиридон-2 (17). Выход 0.48 г (19%), бледно-розовые кристаллы, т. пл. 228–230 °С (ацетон). ИК спектр,, см–1: 2906 (C–H Ad), 2845 (C–H Ad), 1670 (С=О), 1624, 1544, 1473, 1340, 1269, 839, 597, 555, 511. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц):

1.69–1.75 (12Н, м, 6CH2 Ad); 2.05 (3Н, с, 3CH Ad); 6.60 (1Н, д. д, 5J = 0.5, 3J = 9.6, Н-3);

7.26 (1Н, д. д, 5J = 0.5, 4J = 2.8, Н-6); 7.61 (1Н, д. д, 4J = 2.8, 3J = 9.6, Н-4); 12.85 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 28.6 (CH Ad); 34.1(C Ad); 36.5 (CH2 Ad); 42.4 (CH2 Ad); 119.2 (СH-3); 130.3 (СH-6); 130.9 (C-5); 140.7 (СH-4); 164.1 (C=O). Найдено, %: С 78.63; H 8.30; N 6.21. C15H19NО. Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

3,5-Ди(адамантил-1)-1Н-пиридон-2 (18). Выход 0.80 г (20%), белый порошок, т. пл. 330 °С (ацетон). ИК спектр,, см–1: 3433, 2902 (C–H Ad), 2848 (C–H Ad), 1647 (C=O), 1627, 866, 605, 574. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.69–1.81 (18Н, м, 9СН2 Ad); 2.08 (12H, уш. c, 6СН Ad, 3CH2 Ad); 7.40 (1H, д, 4J = 2.3, H-6); 7.58 (1H, д, 4J = 2.3, H-4). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 28.6 (CH Ad); 28.7 (CH Ad); 34.7 (C Ad);

36.4 (CH2 Ad); 36.8 (CH2 Ad); 37.1 (C Ad); 39.6 (CH2 Ad); 42.5 (CH2 Ad); 128.5 (СH-6);

134.9 (C-3(5)); 137.6 (СH-4); 137.9 (C-5(3)); 160.4 (C=O). Найдено, %: С 82.63; H 9.13; N

3.80. C25H33NО. Вычислено, %: С 82.60; H 9.15; N 3.85 .

Адамантилирование 3-гидроксипиридина (14) в декане. Смесь 1.00 г (10.5 ммоль) 3-гидроксипиридина 14 и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана (1) в 10 мл декана кипятили при перемешивании в течение 8 ч. Из реакционной смеси декантировали жидкий слой, растворитель упаривали в вакууме, полученный остаток разделяли колоночной хроматографией. При элюировании петролейным эфиром выделили 0.60 г (27%) исходного 1-бромадамантана, затем при элюировании CHCl3 - соединение 19 .

Оставшуюся в колбе после декантации массу очищали перекристаллизацией из EtOH, в результате получили соединение 20. Из фильтрата выделили 0.35 г (35%) исходного 3гидроксипиридина (14) .

3-(Адамантил-1-окси)пиридин (19). Выход 0.20 г (9%), светложёлтые иглы, т. пл. 48–50 °С (CCl4). ИК спектр,, см–1: 2908 (C–H Ad), 2854 (C–H Ad), 1570, 1470, 1412, 1354, 1230, 1060, 921, 717. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.57–1.63 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.83 (6Н, с, 3CH2 Ad); 2.16 (3Н, с, 3CH Ad); 7.17 (1Н, д. д, 3J = 8.2, 4J = 4.6, H-5); 7.27 (1Н, д. д. д, 5J = 1.4, 4J = 2.5, 3J = 8.2, H-4); 8.29–8.31 (2Н, м, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 30.9 (CH Ad); 36.0 (CH2 Ad); 42.7 (CH2 Ad); 79.0 (C Ad); 123.5 (CH-5); 132.0 (CH-4); 144.8 (CH-2); 146.8 (CHC-3). Найдено, %: С 78.61; H 8.32; N 6.06. C15H19NО. Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

Бромид 1-(адамантил-1)-3-гидроксипиридиния (20). Выход 1.86 г (59%), бесцветные кристаллы, т. пл. 281–282 °С (EtOH). ИК спектр,, см–1: 2916 (C–H Ad), 2850 (C–H Ad), 1585, 1500, 1303, 1253, 1126, 813, 682 .

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.69 (6Н, уш. с, 3СН2 Ad); 2.23 (9Н, с, 3CH Ad, 3CH2 Ad); 7.88–7.94 (2Н, м, H-4,5); 8.73 (1Н, с, H-2); 8.80 (1Н, д. д, 3J = 5.1, 4J = 1.3, H-6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 30.1 (CH Ad); 35.0 (CH2 Ad); 41.6 (CH2 Ad); 69.7 (C Ad); 128.8 (CH-5); 130.4 (CH-4); 131.5 (CH-6); 132.9 (CHC-3). Найдено, %: С 58.15; H 6.52; N 4.48. C15H20BrNО. Вычислено, %: С 58.07;

H 6.50; N 4.51 .

Адамантилирование 4-пиридона (15) в декане. Смесь 1.00 г (10.5 ммоль) 4пиридона 15 и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана (1) в 10 мл декана кипятили при перемешивании в течение 8 ч. Из реакционной смеси декантировали жидкий слой, растворитель упаривали в вакууме, полученный остаток разделяли колоночной хроматографией. При элюировании петролейным эфиром выделили 1.00 г (44%) исходного 1-бромадамантана (1), затем при элюировании CHCl3 - соединение 21 .

Оставшуюся в колбе после декантации массу разделяли колоночной хроматографией, при элюировании смесью CCl4–CHCl3, 1:1, получили соединения 22 и 23, затем при элюировании смесью CHCl3–MeOH, 1:1, выделили соединение 24 .

4-(Адамантил-1-окси)пиридин (21). Выход 0.20 г (9%), светложёлтые иглы, т. пл. 59–60 °С (CCl4). ИК спектр,, см–1: 2912 (C–H Ad), 2854 (C–H Ad), 1589, 1558, 1280, 1261, 1060 (С–O–C), 933, 820, 536 .

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.60–1.67 (6Н, м, 3CH2 Ad); 1.96 (6Н, с, 3CH2 Ad);

2.20 (3Н, с, 3CH Ad); 6.88 (2Н, д, 3J = 5.7, H-3,5); 8.40 (2Н, д, 3J = 5.7, H-2,6). Спектр ЯМР C (CDCl3),, м. д.: 30.9 (CH Ad); 36.1 (CH2 Ad); 42.5 (CH2 Ad); 79.8 (C Ad); 118.3 (CHCH-2,6); 162.1 (C-4). Найдено, %: С 78.59; H 8.38; N 6.07. C15H19NО .

Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

1-(Адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (22). Выход 0.88 г (35%), светло-жёлтый порошок, т. пл. 170–172 °С (ацетон). ИК спектр,, см–1:

2908 (C–H Ad), 2847 (C–H Ad), 1639 (C=O), 1562, 1153, 848. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.66–1.78 (6Н, м, 3СН2 Ad); 2.01 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.27 (3H, уш. c, 3СН Ad); 6.37 (2H, д, 3J = 7.8, H-3,5); 7.59 (2H, д, 3J = 7.8, HСпектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 29.7 (CH Ad); 35.5 (CH2 Ad); 42.4 (CH2 Ad); 60.8 (C Ad); 118.4 (СH-3,5); 135.4 (СH-2,6); 178.8 (C=O). Найдено, %: С 78.63; H 8.34; N 6.08 .

C15H19NО. Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

3-(Адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (23). Выход 0.72 г (29%), бесцветные кристаллы, т. пл. 320 °С (MeOH). ИК спектр,, см–1: 2900 (C–H Ad), 2846 (C–H Ad), 1639 (С=О), 1496 (С=С Ar). Спектр ЯМР 1Н (CF3COOH),, м. д. (J, Гц): 1.81–1.90 (6Н, м, 3CH2 Ad); 2.15 (9Н, с, 3CH Ad, 3CH2 Ad); 7.30 (1Н, д, 3J = 6.6, H-5); 8.21–8.25 (2Н, м, H-2,6). Спектр ЯМР 13 C (CF3COOH),, м. д.: 28.2 (CH Ad); 36.0 (CH2 Ad); 36.8 (C Ad); 38.9 (CH2 Ad); 114.3 (CH-5);

137.6 (C-3); 139.1 (CH-2); 139.2 (CH-6); 171.1 (C=O). Найдено, %: С 78.51; H 8.40; N 6.02 .

C15H19NО. Вычислено, %: С 78.56; H 8.35; N 6.11 .

1,3-Ди(адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (24). Выход 0.04 г (1%), бесцветные кристаллы, т. пл. 260–262 °С (CHCl3). ИК спектр,, см–1:

3417, 2900 (C–H Ad), 2846 (C–H Ad), 1639 (C=O), 1566 (С=С Ar), 1184,

825. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.69–1.79 (12H, уш. с, 6CH2 Ad); 2.05 (15H, с, 3CH Ad, 6CH2 Ad); 2.29 (3Н, с, 3CH Ad); 6.56 (1Н, д, 3J = 7.4, H-5); 7.54 (1Н, д, 4J = 2.3, H-2); 7.65 (1Н, д. д, 4J = 2.3, 3J = 7.4, HСпектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 28.8 (CH Ad); 29.8 (CH Ad); 35.6 (CH2 Ad); 36.6 (C 3Ad); 37.0 (CH2 Ad); 39.5 (CH2 Ad); 42.5 (CH2 Ad); 61.6 (C 1-Ad); 117.9 (CH-5); 132.3 (CH- 2); 133.9 (CH-6); 137.0 (C-3); 176.9 (C=O). Найдено, %: С 82.53; H 9.18; N 3.82. C25H33NО .

Вычислено, %: С 82.60; H 9.15; N 3.85 .

Адамантилирование 2-пиридона (13) в пиридине. Раствор 1.00 г (10.5 ммоль) 2пиридона 13 и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана 1 в 5 мл пиридина кипятили в течение 27 ч. Из реакционной смеси в вакууме упаривали пиридин. Полученную смесь продуктов реакции (3.60 г) разбавляли ацетоном, отфильтровывали осадок, который затем очищали перекристаллизацией из CHCl3, получая соединение 25. Фильтрат, содержащий часть реакционной смеси, упаривали, остаток очищали колоночной хроматографией (элюент CCl4–MeOH, 10:1), выделяя не вступившие в реакцию 1-бромадамантан 1 (0.90 г, 41%) и 2-пиридон (13) (0.35 г, 35%), а также 0.15 г (5%) смеси продуктов адамантилирования 2-пиридона – соединений 16-18 .

Продукт сокристаллизации бромида 1-(адамантилпиридиния и 2-пиридона (25). Выход 2.30 г (56%), бесцветные кристаллы, т. пл. 164–166 °С (CHCl3). ИК спектр,, см–1: 3406, 3049, 2922 (C–H Ad), 2854 (C–H Ad), 1649 (С=О), 1627, 1600. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.70 (6Н, c, 3CH2 Ad); 2.20 (9H, c, 3CH Ad, 3CH2 Ad); 6.35 (1H, т. д, 3J = 6.6, 5J = 0.8, H-5); 6.46 (1H, д. т, 3J = 9.2, 5J = 0.8, H-3); 7.50 (1H, д. д. д, 3J = 6.6, 4J = 2.2, 5J = 0.8, H-6); 7.55 (1H, д. д. д, 3J = 9.2, 3J = 6.6, 4J = 2.2, H-4); 8.12 (2Н, т, 3J = 7.0, Н-3,5 Py); 8.57 (1H, т, 3J = 7.0, Н-4 Py); 9.34 (2H, д, J = 7.0, Н-2,6 Py). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 30.0 (CH Ad); 35.0 (CH2 Ad); 41.6 (CH2 Ad); 69.8 (C Ad); 107.8 (CH-5); 119.2 (CH-3); 128.5 (CH-3,5 Py); 136.5 (CH-6); 142.3 (C-4 Py); 142.9 (СH-2,6 Py); 145.9 (CH-4); 162.5 (C=O). Найдено, %: С 61.68; H 6.50; N 7.23 .

C20H25BrN2О. Вычислено, %: С 61.70; H 6.47; N 7.20 .

Адамантилирование 3-гидроксипиридина (14). Раствор 1.00 г (10.5 ммоль) 3гидроксипиридина 14 и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана 1 в 5 мл пиридина кипятили в течение 27 ч. Из реакционной смеси в вакууме упаривали пиридин. Полученную смесь продуктов реакции (3.15 г) разделяли колоночной хроматографией. При элюировании CHCl3 получили 0.20 г (5%) бромида 1-(адамант-1-ил)-3-гидроксипиридиния (20) и не вступившие в реакцию 1-бромадамантан 1 (0.30 г, 13%) и 3-гидроксипиридин 14 (0.65 г, 65%). Затем при элюировании EtOH выделили соединение 6а .

Бромид 1-(адамантил-1)пиридиния (6а). Выход 1.90 г (60%), бесцветные кристаллы, т. пл. 244–246 °С (т. пл. 246–248 °С [100]) .

Адамантилирование 4-пиридона (15). Раствор 1.00 г (10.5 ммоль) 4-пиридона 15 и 2.26 г (10.5 ммоль) 1-бромадамантана 1 в 5 мл пиридина кипятили в течение 27 ч. Из реакционной смеси в вакууме упаривали пиридин. Полученную смесь продуктов реакции (2.80 г) разделяли колоночной хроматографией. При элюировании смесью CCl 4–CHCl3, 1:1, выделили продукты 22 и 23 с выходами 38 и 4%. Затем при элюировании смесью CHCl3–MeOH, 1:1, получили соль 6а с выходом 19% .

Взаимодействие 3-(адамантил-1-окси)пиридина (19) с пиридином. Раствор 0.2 г (0.87 ммоль) бромида 19 в 3 мл (37 ммоль) пиридина кипятили в течение 20 часов. По данным ТСХ (элюент – изопропиловый спирт), состав реакционной массы остался без изменений .

Взаимодействие бромида 1-(адамантил-1)-3-гидроксипиридиния (20) с пиридином. Раствор 0.2 г (0.64 ммоль) бромида 20 в 3 мл (37 ммоль) пиридина кипятили в течение 20 часов. По данным ТСХ (элюент – изопропиловый спирт), в реакционной массе содержалось лишь следовые количества соли 6а .

Бромид 1-(адамант-1-ил)-4-(диметиламино)пиридиния (26). Раствор 1.88 г (15.3 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина и 3.30 г (15.3 ммоль) 1-бромадамантана 1 в 15 мл декана кипятили в течение 30 ч. После охлаждения жидкий слой декантировали, остаток промывали петролейным эфиром. Полученный осадок кипятили в воде с активированным углём, затем воду упаривали, сухой остаток очищали перекристаллизацией из CHCl3. Выход 4.70 г (96%), бесцветные кристаллы, т. пл. 229–230 °С. ИК спектр,, см–1: 3396, 2918 (C–H Ad), 2850 (C–H Ad), 1643, 1571, 1404, 1230, 1136, 1124, 1103, 830, 780, 500. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.72 (6Н, с, 3СН2 Ad);

2.15 (6H, c, 3СН2 Ad); 2.28 (3H, c, 3СН Ad); 3.23 (6H, c, 2CH3); 7.14 (2H, д, 3J = 7.8, H-3,5);

8.59 (2H, д, 3J = 7.8, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 29.9 (CH Ad); 35.2 (CH2 Ad);

40.6 (CH3); 42.3 (CH2 Ad); 64.7 (C Ad); 108.7 (CH-3,5); 138.8 (CH-2,6); 156.0 (C-4) .

Найдено, %: С 60.49; H 7.49; N 8.34. C17H25BrN2. Вычислено, %: С 60.54; H 7.47; N 8.31 .

1-(Адамантил-1)-1Н-пиридон-4 (22). Раствор 1.8 г (45.0 ммоль) NaOH в 15 мл Н2О добавляли при перемешивании к 3.0 г (8.8 ммоль) соли 26 и кипятили полученную смесь при перемешивании в течение 21 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали 5% HCl до pH 6.5–7. Продукт экстрагировали CHCl3 (3 15 мл), собранные фракции объединяли и сушили над безводным Na2SO4, затем растворитель упаривали и очищали остаток перекристаллизацией из ацетона. Выход 1.8 г (88%). Светло-жёлтый порошок, т. пл. 170– 172 °С (ацетон). Полученный продукт идентичен соединению 22, полученному адамантилированием 4-пиридона (15) 1-бромадамантаном (1) .

3.5 Синтез адамантилсодержащих 1,2,3,6-тетрагидропиридинов

Восстановление бромида 1-(адамант-1-ил)-пиридиния (6а). К охлажденному до 0°С раствору 1.47 г (5 ммоль) 6а в 10 мл метанола порционно при перемешивании прибавляли NaBH4 (0.31 г, 7.5 ммоль) в течение 30 минут. Затем убрали охлаждение и перемешивали реакционную смесь еще час. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 15 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, в результате получили 1.05 г смеси продуктов 27а и 28а. Смесь растворили в 10 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, затем упарили растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси ацетонитрил

– ТГФ 3 : 1, в результате получили гидрохлорид тетрагидропиридина 27а. Из оставшегося маточного раствора затем выделили гидрохлорид пиперидина 28а .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (27а) .

Выход 0.6 г (45%), белый порошок, т. пл. 280–282 °С. ИК спектр,, см-1:

3400, 2908 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2574, 2470, 1635, 1452, 1367, 1066, 912, 669. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.59 (6Н, с, 3СН2 Ad);

1.90–1.98 (6H, м, 3CH2 Ad); 2.11 (3H, с, 3CH Ad); 2.46–2.54 (2Н, м, 3-СН2); 3.60–3.63 (4Н, м, 2,6-СН2); 5.66–5.67 (1Н, м, Н-4/5); 5.85-5.86 (1Н, м, Н-4/5); 10.08 (1Н, уш. с, NH) .

Спектр ЯМР С (ДМСО-d6),, м. д.: 23.6 (СН2); 29.3 (СН Ad); 35.6 (СН2 Ad); 35.7 (СН2 Ad); 42.2 (СН2); 43.8 (СН2); 63.6 (C Ad); 121.6 (CH-5); 125.9 (CH-4). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 217 [M]+ (84), 160 (100), 135 [Ad]+ (46), 79 (14) .

Найдено, %: С 71.07; Н 9.50; N 5.41. С15Н24ClN. Вычислено, %: С 70.98; Н 9.53; N 5.52 .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)пиперидина (28а). Выход 0.14 г (10%), белый порошок, т. пл. 309-311 °С (т. пл. 311–313 °С [345]) .

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.59 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.79– 1.86 (6Н, м, 3СН2); 1.92 (6H, с, 3CH2 Ad); 2.10 (3H, с, 3CH Ad); 3.43–3.60 (4Н, м, 2,6-СН2); 10.06 (1Н, уш. с, NH) .

Общая методика восстановления бромидов 1-(адамантил-1)пиридиния 27а-д .

К охлажденному до -20°С раствору 15 ммоль соли 6 а-д в 25 мл этанола порционно при перемешивании прибавляли NaBH4 (0.94 г, 22.5 ммоль) в течение 30 минут. Затем убрали охлаждение и перемешивали реакционную смесь еще час. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 25 мл) .

Объединенные органические вытяжки промыли водой и сушили над безводным Na2SO4 .

Растворитель упарили при пониженном давлении, в результате получили соответствующий тетрагидропиридин (27а-д). Продукт растворили в 15 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, затем упарили растворитель при пониженном давлении .

Остаток очищали перекристаллизацией из хлороформа, в результате получили соответствующий гидрохлорид .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (27а). Выход 3.40 г (89%). Белый порошок. Идентичен соединению 27а, полученному при восстановлении соли 6а в MeOH при 0 °С .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (27б). Выход 3.41 г (85%), белый порошок, т. пл .

252–254 °С. ИК спектр,, см-1: 3413, 2912 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2653, 2572, 2476, 1620, 1454, 1365, 1064, 910, 659. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.58 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.63 (3Н, с, СН3); 1.96 (6Н, с, 3СН2 Ad);

2.09 (3Н, с, 3СН Ad); 2.42–2.54 (1Н, м); 2.62–2.72 (1Н, м); 3.36–3.55 (4Н, м); 5.53 (1Н, с, СН-4); 10.36 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м. д.: 20.6 (СН3); 23.1 (СН2);

29.4 (3СН Ad); 35.6 (3СН2 Ad); 35.7 (3СН2 Ad); 41.9 (СН2); 46.7 (СН2); 63.6 (С Ad); 120.0 (С-4); 128.6 (С-5). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 231 [M]+ (65), 217 (32), 175 (70), 135 [Ad]+ (100), 79 (15). Найдено, %: С 71.79; Н 9.84; N 5.32. С16Н26ClN .

Вычислено, %: С 71.75; Н 9.78; N 5.23 .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (27в). Выход 3.61 г (90%), белый порошок, т .

пл. 259–261 °С. ИК спектр,, см-1: 3633, 3383, 2897 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2665, 2592, 2484, 1627, 1442, 1365, 1064, 906, 802, 779 .

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.62–1.73 (9Н, м, 3СН2 Ad, 4-СН3); 1.85–1.98 (6Н, м, 3 СН2 Ad); 2.05 (3Н, с, 3СН Ad); 2.12–2.22 (1Н, м); 2.42–2.55 (1Н, м); 2.70–2.85 (1Н, м); 3.45–3.67 (3Н, м); 5.35 (1Н, с, СН-5); 10.12 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСОd6),, м. д.: 22.5 (СН3); 28.1 (СН2); 29.3 (CH Ad); 35.6 (CH2 Ad); 35.7 (CH2 Ad); 42.2 (CH2);

43.5 (CH2); 63.3 (C Ad); 115.4 (C-5); 133.5 (C-4). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 231 [M]+ (50), 217 (84), 174 (100), 135 [Ad]+ (69), 79 (34). Найдено, %: С 71.86; Н 9.69; N 5.15. С16Н26ClN. Вычислено, %: С 71.75; Н 9.78; N 5.23 .

Иодид 1-(адамантил-1)-1,4-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридина (27в). К раствору 3 г (14 ммоль) 1-(адамантилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 30 мл бензола при перемешивании медленно прибавляли по каплям 2.5 мл (5.7 г, 40 ммоль) иодистого метила. Выпавший в осадок продукт отфильтровали, перекристаллизовали из ацетона и получили 4.1 г (87%) чистого иодида 1-(адамантил-1)диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Розово-коричневый порошок, т. пл. 228–230 °С .

ИК спектр,, см-1: 3390, 2912 (С–Н Ad), 2854 (С–Н Ad), 1635, 1431, 1373, 1303, 1111, 1080, 1037, 975, 837, 779. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.67 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.75 (3Н, с, 4-СН3); 2.08–2.21 (6Н, м, 3 СН2 Ad); 2.33 (3Н, с, 3СН Ad); 2.63 (1Н, т, 3J = 17.1);

3.03 (3Н, с, СН3); 3.18 (1Н, т. д, 5J = 4.6, 3J = 11.9); 3.57 (1Н, д, 3J = 14.8); 3.83 (1Н, д. д, 5J = 5.2, 3J = 11.7); 4.04 (1Н, д, 3J = 16.2), 5.39 (1Н, с, СН-5). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м .

д.: 22.5 (СН3); 26.5 (СН2); 30.2 (CH Ad); 35.1 (CH2 Ad); 35.2 (CH2 Ad); 40.3 (CH3); 51.1 (CH2); 53.8 (СН3); 75.7 (C Ad); 113.6 (C-5); 133.2 (C-4). Найдено, %: С 54.70; Н 7.60; N

3.81. С17Н28IN. Вычислено, %: С 54.69; Н 7.56; N 3.75 .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-4,5-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридина (27г). Выход 3.76 г (89%), белый порошок, т .

пл. 230–232 °С. ИК спектр,, см-1: 3383, 2912 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2735, 2634, 2430, 1617, 1458, 1369, 1056, 898, 817, 540. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.50–1.70 (12H, м, 3СН2 Ad, 4-СН3, 5-СН3); 1.86–2.05 (6Н, м, 3СН2 Ad); 2.11 (3Н, с, 3СН Ad); 2.15–2.23 (2H, м); 3.42–3.70 (4Н, м); 9.83 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м. д.: 16.4 (СН3); 18.3 (СН3); 29.1 (СН2); 29.3 (СН Ad); 35.6 (СН2 Ad); 35.8 (СН2 Ad); 42.3 (СН2); 47.2 (СН2); 63.4 (С Ad);

120.3 (С-4/5); 125.4 (С-4/5). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 245 [M]+ (63), 230 (100), 188 (62), 135 [Ad]+ (76), 79 (16). Найдено, %: С 72.35; Н 9.93; N 5.04 .

С17Н28ClN. Вычислено, %: С 72.44; Н 10.01; N 4.97 .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-3,5-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридина (27д). Выход 3.72 г (88%), белый порошок, т .

пл. 248–250 °С. ИК спектр,, см-1: 3352, 2904 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2755, 2639, 2423, 1622, 1458, 1378, 1047, 977, 815. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 0.93 (3H, д, 3J = 6.7, СН3); 1.52–1.62 (6Н, c, 3СН2 Ad); 1.64 (3Н, с, СН3); 1.88–2.15 (10Н, м); 2.24–2.34 (1H, м); 2.68 (1Н, уш. с); 3.52– 3.62 (2Н, м); 5.40 (1Н, с, СН-4); 10.25 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6),, м. д.:

18.3 (СН3); 20.4 (СН3); 28.6 (3-СН); 29.4 (СН Ad); 35.6 (СН2 Ad); 35.7 (СН2 Ad); 46.6 (СН2);

48.0 (СН2); 63.6 (С Ad); 126.7 (С-4); 127.8 (С-5). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 245 [M]+ (98), 230 (45), 188 (100), 164 (10), 135 [Ad]+ (99), 79 (43). Найдено, %: С 72.32; Н 9.95; N 5.06. С17Н28ClN. Вычислено, %: С 72.44; Н 10.01; N 4.97 .

Гидрохлорид 2-(адамантил-1)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (27е). Выход 4.10 г (90%), светло-желтый порошок, т. пл. 235–238 °С. ИК спектр,, см-1: 3413, 2916 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2472, 2408, 1454, 1365, 1110, 1056, 898, 750. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.62 (6H, с, 3СН2 Ad); 2.03 (6Н, с, 3СН2 Ad); 2.15 (3Н, с, 3СН Ad); 2.92–2.96 (1Н, м); 3.00–3.09 (1Н, м); 3.21–3.26 (1H, м); 3.80–3.82 (1Н, м); 4.35– 3.37 (2Н, м); 7.17–7.22 (4Н, м, Н-5,6,7,8); 10.41 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСОd6),, м. д.: 26.5 (СН2); 29.4 (СН Ad); 35.6 (СН2 Ad); 35.8 (СН2 Ad); 43.0 (СН2); 46.0 (СН2);

64.1 (С Ad); 127.0 (СН Ar); 127.4 (СН Ar); 127.8 (СН Ar); 128.6 (СН Ar); 130.0 (C Ar); 132.8 (C Ar). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 267 [M]+ (40), 210 (100), 173 (18), 135 [Ad]+ (29), 117 (27), 105 (53), 91 (24), 79 (34). Найдено, %: С 75.24; Н 8.67; N 4.50 .

С19Н26ClN. Вычислено, %: С 75.10; Н 8.62; N 4.61 .

Общая методика синтеза 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-1,2,3,6тетрагидропиридинов 29а-з К охлажденному до -5°С раствору 6 ммоль соли 10а-з в 15 мл этанола порционно при перемешивании прибавляли NaBH4 (0.4 г, 9 ммоль) в течение 30 минут. Затем убрали охлаждение и перемешивали реакционную смесь еще час. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 20 мл). Объединенные органические вытяжки промыли водой и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель упарили при пониженном давлении, в результате получили соответствующий тетрагидропиридин (29а-з). Соединения 29a, 29в и 29ж были выделены в виде свободных оснований. Соединения 29б, 29г-е, и 29з растворяли в 15 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, затем упаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из этанола .

1-[2-(Адамантил-1)-этил-1]-1,2,3,6-тетрагидропиридин (29а). Выход 1.35 г (93 %). Светло-желтое вязкое вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.25-1.29 (2H, м, AdCH2CH2-N), 1.46 (6H, с, 3CH2, Ad), 1.59-1.63 (6H, м, 3CH2, Ad), 1.89 (3H, с, 3CH, Ad), 2.10-2.15 (2H, м), 2.32-2.36 (2H, м, AdCH2CH2-N), 2.48 (2H, т, 3J = 5.7, 2-CH2), 2.88-2.89 (2H, м, 6-CH2), 5.58-5.63 (1H, м, 5-CH), 5.67-5.71 (1Н, м, 4-СН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 26.3 (СН2), 28.7 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 37.2 (CH2 Ad), 41.3 (CH2CH2-N), 42.6 (CH2 Ad), 50.3 (CH2CH2-N), 52.8 (СН2), 53.0 (СН2), 125.2 (CH-5), 125.4 (CH-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 245 [M]+ (14), 150 (2), 136 (8), 97 (100). Найдено, %: С 83.31; H 11.15; N 5.77 .

C17H27N. Вычислено, %: С 83.20; H 11.09; N 5.71 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (29б). Выход 1.5 г (84 %). Бесцветные кристаллы, т. пл. 265-266 °С. ИК спектр,, см-1: 3433, 2904 (С–Н Ad), 2843 (С–Н Ad), 2449, 2414, 1631, 1450, 1373, 1303, 1031, 750 .

Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.47 (6H, уш. с, 3CH2 Ad), 1.52-1.10 (11H, м), 1.92 (3H, уш. с, 3CH Ad), 2.20 (1H, д, 3J = 16.2), 2.68-2.82 (2H, м), 2.86H, м), 3.12-3.20 (1H, м), 3.30-3.43 (1H, м), 3.70 (1Н, д, 3J = 16.2), 5.60 (1H, с, H-4), 12.1 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3),, м.д.: 20.5 (CH3), 21.4 (CH2), 28.4 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 36.8 (CH2 Ad), 37.0 (CH2), 42.0 (CH2 Ad), 47.8 (CH2), 50.9 (CH2), 52.7 (CH2), 119.9 (CH-4), 126.5 (C-5). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 259 [M]+ (14), 135 (8), 110 (100). Найдено, %: С 73.20; H 10.15; N 4.80. C18H29N·HCl .

Вычислено, %: С 73.07; H 10.22; N 4.73 .

1-[2-(Адамантил-1)-этил-1]-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин (29в). Выход 1.3 г (85%). Светло-желтое вязкое вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.24-1.32 (2H, м, CH2CH2-N), 1.46 (6H, с, 3CH2 Ad), 1.60-1.64 (9H, м, 3CH2 Ad, 4-СН3), 1.89 (3H, с, 3CH Ad), 2.04 (2H, уш. с), 2.30-2.37 (2H, м, CH2CH2-N), 2.48 (2H, т, J = 5.72), 2.83-2.87 (2H, м), 5.30-5.33 (1H, м, CH-5). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 22.9 (CH3), 28.7 (CH Ad), 31.0 (СН2), 31.8 (C Ad), 37.2 (CH2 Ad), 41.5 (CH2CH2-N), 42.6 (CH2 Ad), 50.6 (CH2CH2-N), 52.5 (СН2), 53.1 (СН2), 119.0 (CH-5), 132.7 (C-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 259 [M]+ (10), 135 (8), 110 (100). Найдено, %: С 83.38; H 11.19; N 5.45. C18H29N .

Вычислено, %: С 83.33; H 11.27; N 5.40 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-4,5-диметилтетрагидропиридина (29г). Выход 1.71 г (92%), т. пл. 243С. ИК спектр,, см-1: 3433, 2904 (С–Н Ad), 2846 (С–Н Ad), 2441, 1631, 1450, 1373, 1303, 1037, 748. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.46 (6H, с, 3CH2 Ad), 1.54-1.66 (14H, м), 1.91 (3H, с, 3CH Ad), 2.05 (1H, д, 3J = 17.6), 2.68-2.79 (1H, м), 2.88-3.06 (3H, м), 3.08-3.16 (1H, м), 3.34 (1H, уш. с), 3.65 (1H, д, 3J = 14.4), 12.0 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м. д.: 16.2 (5-CH3), 18.4 (4-CH3), 27.3 (CH2), 28.4 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 36.8 (CH2 Ad), 37.0 (CH2CH2-N), 42.0 (CH2 Ad), 48.4 (CH2CH2-N), 51.1 (CH2), 53.4 (CH2), 118.3 (C-5), 125.7 (C-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 273 [M]+ (40), 259 (80), 124 (100). Найдено, %: С 73.68; H 10.35; N 4.57. C19H32ClN. Вычислено, %: С 73.63; H 10.41; N 4.52 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3,5-диметилтетрагидропиридина (29д). Выход 1.26 г (68%), т. пл .

225-230 С. ИК спектр,, см-1: 3433, 2904 (С–Н Ad), 2846 (С–Н Ad), 2441, 1631, 1450, 1373, 1303, 1037, 748. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 0.99 (3Н, д, 3J = 6.6, 3-СН3), 1.49 (6H, с, 3CH2 Ad), 1.54-1.71 (11H, м), 1.93 (3H, с, 3CH, Ad), 2.82-3.70 (7H, м), 5.46 (1Н, с, Н-4), 12.0 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 18.8 (3-CH3), 20.1 (5-CH3), 27.9 (CH-3), 28.4 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 36.4 (CH2), 36.8 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 42.2 (CH2), 52.7 (CH2), 52.9 (CH2), 127.3 (CН-4), 139.0 (C-5). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 273 [M]+ (40), 259 (100), 139 (25), 124 (100). Найдено, %: С 73.58; H 10.45; N 4.47. C19H32ClN .

Вычислено, %: С 73.63; H 10.41; N 4.52 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-1,2,3,6тетрагидроизохинолина (29е). Выход 1.87 г (94%), т. пл. 262С (гидрохлорид). ИК спектр,, см-1: 3425, 2904 (С–Н Ad), 2843 (С–Н Ad), 2468, 2422, 2079, 1643, 1454, 1365, 1033, 825, 744, 509. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.49 (6H, м, 3СН2 Ad), 1.56-1.74 (8H, м, 3CH2 Ad, CH2CH2-N), 1.94 (3H, с, 3CH Ad), 2.90-3.40 (4H, м), 3.41-3.65 (2H, м), 3.95 (1H, д, J = 14.2), 4.56 (1H, д, 3J = 13.96), 7.04-7.30 (4H, м, 4CH Ar), 12.7 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 24.3 (CH2), 28.4 (CH Ad), 31.9 (C Ad), 36.8 (CH2 Ad), 37.2 (CH2CH2-N), 42.0 (CH2 Ad), 50.6 (CH2CH2-N), 52.5 (CH2), 53.1 (CH2), 126.6 (C Ar), 126.9 (CH Ar), 127.5 (CH Ar), 128.5 (CH Ar), 129.01 (CH Ar), 130.7 (C Ar). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 295 [M]+ (32), 158 (16), 146 (100), 117 (12), 104 (10) .

Найдено, %: С 76.08; H 9.18; N 4.29. C21H30ClN. Вычислено, %: С 75.99; H 9.11; N 4.22 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-2-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (29ж). Выход 0.77 г (45%). Бесцветные кристаллы, т. пл. 240-242 °С. ИК спектр,, см-1: 3398, 2900, 2845, 2522, 2476, 1631, 1454, 1103, 1041, 1022, 682. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.49 (6H, с, 3CH2 Ad), 1.52-1.70 (11H, м), 1.94 (3H, с, 3CH Ad), 2.80H, м), 3.02-3.12 (2H, м), 3.42-3.50 (2H, м), 3.79-3.92 (1Н, м), 5.60-5.63 (1H, м, Н-5), 5.84-5.85 (1Н, м, Н-4), 11.4 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 16.8 (CH3), 27.8 (CH2), 28.4 (CH Ad), 31.9 (C Ad), 36.4 (CH2), 36.8 (CH2 Ad), 42.0 (CH2 Ad), 45.8 (CH2), 47.9 (CH2), 52.8 (CH-6), 118.7 (CH-5), 124.6 (CH-4). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 259 [M]+ (14), 136 (8), 110 (100). Найдено, %: С 73.26; H 10.29; N 4.68 .

C18H29N·HCl. Вычислено, %: С 73.07; H 10.22; N 4.73 .

1-[2-(Адамантил-1)-этил-1]-5,6-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридин (29з). Выход 1.0 г (61%). Светло-желтое вязкое вещество. ИК спектр,, см-1: 3433, 2900 (С–Н Ad), 2846 (С–Н Ad), 1624, 1450, 1099, 837, 779. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.05 (3H, д, 3J = 6.6, 6-CH3), 1.22-1.30 (2Н, м, CH2CH2-N), 1.48 (6H, уш. с, 3CH2 Ad), 1.58-1.68 (13H, м), 1.90 (3H, уш. с, 3CH Ad), 2.36-2.54 (3H, м), 2.66-2.74 (1H, м), 2.94-3.01 (1H, м), 5.38 (1Н, с, СН-4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 14.2 (6-CH3), 21.4 (5-CH3), 24.6 (CH2), 28.8 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 37.2 (CH2 Ad), 41.8 (CH2CH2-N), 42.6 (CH2 Ad), 43.6 (СН2), 47.8 (CH2CH2-N), 57.1 (CH), 119.7 (CH-4), 137.0 (C-5). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 273 [M]+ (4), 258 (22), 190 (54), 135 (62), 124 (100), 936 (44), 67 (66). Найдено, %: С 83.38; H 11.51; N

5.15. C19H31N. Вычислено, %: С 83.45; H 11.43; N 5.12 .

Общая методика синтеза 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-1,2,3,6тетрагидропиридинов 30а-з К охлажденному до 0°С раствору 15 ммоль соли 12а-з в 60 мл метанола порционно при перемешивании прибавляли NaBH4 (1.15 г, 30 ммоль) в течение часа. Затем убрали охлаждение и перемешивали реакционную смесь еще два часа. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 25 мл) .

Объединенные органические вытяжки промыли водой и сушили над безводным Na2SO4 .

Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток очищали перекристаллизацией из этанола, в результате получили соответствующий тетрагидропиридин (30а-з) .

1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-1,2,3,6тетрагидропиридин (30а). Выход 3.64 г (93 %), т. пл. 105-108 С. ИК спектр,, см-1: 3236 (OH), 2904 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Ad), 1450, 1307, 1080, 667. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.47-1.74 (12H, м, 6CH2 Ad;), 1.96 (3H, с, 3CH Ad), 2.10-2.18 (2H, м), 2.34 (1H, д. д, 3J = 6.44, 3J = 8.6, На-2), 2.38-2.45 (2H, м, CHСН2-N), 2.73-2.80 (1H, м, CH2, CH-OH), 2.87 (1Н, д. т, 3J = 3.3, 3J = 16.4, СН2, На-6), 3.12 (1Н, д. т, 3J = 3.3, 3J = 16.4, Не-6), 3.20 (1H, д. д, 3J = 6.44, 3J = 8.66, Не-2), 3.63 (1Н, уш. с, ОН), 5.58-5.78 (2H, м, CH-4,5). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3),, м.д.: 26.2 (CH2), 28.4 (CH Ad), 35.2 (C Ad), 37.4 (CH2 Ad), 38.2 (CH2 Ad), 49.9 (CHCH2-N), 52.8 (CH2), 57.9 (CH2), 73.4 (CHOH), 125.2 (CH-3), 125.3 (CH-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 262 [M]+ (14), 135 (8), 96 (100). Найдено, %: С 78.18; H 10.36; N 5.43 .

C17H27NО. Вычислено, %: С 78.11; H 10.41; N 5.36 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин (30б). Выход 3.2 г (78 %), т. пл. (этанол) = 31С. ИК спектр,, см-1: 3414, 3271 (OH), 2900(С-Н Ad), 2846 (C-H Ad), 1635, 1450, 1076, 941, 867, 813, 682. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.50-1.73 (15H, м, 6CH2 Ad, 5-СН3), 1.95 (3H, уш. с, 3CH Ad), 2.13 (2Н, уш. с, СН2), 2.42-2.55 (3H, м), 2.74-2.85 (2H, м), 3.03-3.12 (1H, м), 3.26 (1H, д. д, 3J = 3.2, 3J = 11.0), 5.40-5.50 (1H, м, CH-4).Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 20.9 (CH3), 25.4 (СН2), 28.4 (CH Ad), 35.4 (C Ad), 37.4 (CH2 Ad), 38.1 (CH2 Ad), 49.7 (CH2CH2-N), 56.6 (СН2), 57.8 (СН2), 73.4 (СН-ОН) 119.5 (CH-4), 131.4 (C-5). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 275 [M]+ (10), 140 (20), 135 (30), 110 (100). Найдено, %: С 78.41; H 10.63; N 5.14. C18H29NО. Вычислено, %: С 78.49; H 10.61; N 5.09 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин (30в). Выход 3.1 г (75 %), т. пл. 114-116 С .

ИК спектр,, см-1: 3321, 3255 (OH), 2908 (С-Н Ad), 2846 (C-HAd), 2785 (C-H), 1450, 1307, 1080, 667. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д .

(J, Гц): 1.52-1.67 (15H, м, 6CH2 Ad, СН3), 1.95 (3H, с, 3CH Ad), 2.02 (2Н, уш. с, СН2), 2.31 (1H, д. д, 3J = 3.2, 3J = 8.6, На-2), 2.37-2.44 (2H, м, СНСН2N), 2.73-2.83 (2H, м), 3.07 (1H, д .

т, 3J = 2.52, 3J = 15.8, Н-5), 3.18 (1H, д. д, 3J = 3.2, 3J = 8.6, Не-2), 5.29-5.32 (1H, м, CH-5) .

Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 22.9 (CH3), 28.4 (CH Ad), 30.8 (СН2), 35.2 (C Ad), 37.2 (CH2 Ad), 38.1 (CH2 Ad), 50.2 (CH2CH2-N), 52.9 (СН2), 57.7 (СН2), 73.5 (СНOH) 119.1 (CHC-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 275 [M]+ (10), 135 (8), 110 (100). Найдено, %: С 78.58; H 10.56; N 5.00. C18H29NО. Вычислено, %: С 78.49; H 10.61; N 5.09 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-4,5-диметилтетрагидропиридин (30г). Выход 3.1 г (72 %), т. пл .

(этанол) = 114-115 С. ИК спектр,, см-1: 3232 (OH), 2904 (С-Н Ad), 2846 (C-H Ad), 1651, 1450, 1303, 1226, 1068, 929. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.50-1.74 (18H, м, 6CH2 Ad, 3-СН3, 4-СН3), 1.97 (3H, с, 3CH Ad), 2.17 (2Н, уш. с, СН2), 2.50-2.58 (1H, м), 2.69 (1H, т, 3J = 11.4), 2.86-3.20 (2H, м), 3.16-3.24 (1H, м), 3.35 (1Н, д. д, 3J = 2.52, 3J = 10.7), 4.36 (1Н, уш. с, ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 16.4 (3-CH3), 18.3 (4-CH3), 28.3 (CH Ad), 30.5 (СН2), 35.6 (C Ad), 37.3 (CH2), 38.1 (CH2 Ad), 50.4 (CH2CHOH), 57.0 (СН2), 57.9 (СН2), 73.3 (СН-ОН), 122.0 (C-5), 124.9 (C-4) .

Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 289 [M]+ (18), 154 (8), 124 (100), 79 (6). Найдено, %: С 78.79; H 10.83; N 4.90. C19H31NО. Вычислено, %: С 78.84; H 10.79; N 4.84 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-3,5-диметилтетрагидропиридин (30д). Выход 3.4 г (78 %), т. пл .

(этанол) = 50-51 С. ИК спектр,, см-1: 3412, 3275 (OH), 2900, 2846 (C-H Ad), 1635, 1450, 1071, 947, 867, 817, 678. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 0.90-0.95 (3Н, м, 3-СН3), 1.50-1.72 (15H, м, 6CH2 Ad, 5-СН3), 1.94 (3H, с, 3CH Ad), 2.21-2.30 (1Н, м), 2.31-2.49 (2H, м), 2.51-2.62 (1H, м), 2.65-2.76 (1H, м), 2.84-2.96 (1H, м), 3.09-3.29 (2H, м), 4.17 (1Н, уш. с, ОН), 5.28 (1H, с, CH-4).Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 19.1 (3-CH3), 20.7 (5-CH3), 28.3 (CH Ad), 30.1 (СН-3), 35.4 (C Ad), 37.3 (CH2 Ad), 38.1 (CH2 Ad), 50.4 (CH2CHOH), 56.1 (CH2), 56.7 (СН2), 57.9 (СН2), 73.3 (СНОН) 126.1 (CH-4), 130.3 (C-5). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 289 [M]+ (40), 206 (42), 154 (60), 135 (750), 110 (100). Найдено, %: С 78.68; H 10.72; N 4.87. C19H31NО. Вычислено, %: С 78.84;

H 10.79; N 4.84 .

2-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (30е). Выход 3.5 г (75 %), т. пл. 114С. ИК спектр,, см-1: 3221 (OH), 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Ad), 1496, 1450, 1064, 933, 736. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д .

(J, Гц): 1.52-1.76 (12H, м, 6СН2 Ad), 1.98 (3H, с, 3CH Ad), 2.57 (1H, д. д, 2J = 3.2, 3J = 8.9), 2.68 (1H, т, 3J = 11.2), 2.76-2.84 (1H, м), 2.95 (2H, т, 3J = 5.7), 3.02-3.10 (1H, м), 3.37 (1H, д .

д, 2J = 2.9, 3J = 11.0), 3.66-3.74 (1H, м), 3.94 (1H, д, 3J = 15.1), 7.00-7.05 (1H, м, CH Ar), 7.09-7.19 (3H, м, СН Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 28.4 (CH Ad), 28.5 (CH2), 35.5 (C Ad), 37.4 (CH2 Ad), 38.2 (CH2 Ad), 50.8 (CH2CHOH), 55.7 (CH2), 57.7 (CH2), 73.5 (СНOH), 126.0 (CH Ar), 126.6 (CH Ar), 126.7 (CH Ar), 128.8 (CH Ar), 133.3 (C Ar), 133.7 (C Ar) .

Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 331 [M]+ (10), 207 (26), 176 (60), 146 (100). Найдено, %: С 81.10;

H 9.45; N 4.58. C21H29NО. Вычислено, %: С 80.98; H 9.38; N 4.50 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (30ж). Выход 2.8 г (69 %), т. пл. 50-52 С(этанол). ИК спектр,, см-1:

3341 (OH), 2904 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Ad), 1635, 1450, 1141, 1076,

655. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.03-1.10 (3Н, м, СН3), 1.50-1.75 (12H, м, 6CH2 Ad), 1.82-1.90 (1Н, м), 1.95 (3H, с, 3CH Ad), 2.28-2.56 (3Н, м), 2.93-3.08 (2Н, м), 3.14-3.25 (1Н, м), 3.26-3.36 (1Н, м), 4.19 (1Н, уш. с, OH), 5.55-5.75 (2H, м, CH-5, СН-4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 15.2 (CH3), 28.4 (CH Ad), 31.5 (СН2), 35.5 (C Ad), 37.4 (CH2 Ad), 38.2 (CH2 Ad), 48.8 (CH2CHOH), 52.7 (СН2), 53.4 (СН-2), 73.3 (СНОН), 124.2 (CH-5), 124.3 (CН-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 275 [M]+ (22), 260 (12), 140 (8), 135 (10), 110 (100), 79 (14). Найдено, %: С 78.59; H 10.52; N 5.01 .

C18H29NО. Вычислено, %: С 78.49; H 10.61; N 5.09 .

1-[2-(Адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-5,6-диметилтетрагидропиридин (30з). Выход 2.8 г (65%), т. пл. 44-46 С (этанол). ИК спектр,, см-1: 3344 (OH), 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н Ad), 1635, 1450, 1141, 1077, 665.Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.03-1.11 (3H, м 6-CH3), 1.16-1.19 (1Н, м), 1.47-1.72 (15H, 6CH2 Ad, 5-CH3), 1.93 (3H, с, 3CH Ad), 2.02 (2Н, уш. с, СН2), 2.29 (1H, д .

д, 3J = 3.2, 3J = 8.68, На-2), 2.37-2.44 (2H, м, CH2CHOH), 2.28-2.56 (3Н, м), 2.93-3.08 (2Н, м), 3.14-3.25 (1Н, м), 3.26-3.36 (1Н, м), 4.19 (1Н, уш. с, OH), 5.38 (1H, уш. с, СН-4).Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 16.9 (6-CH3), 21.2 (5-CH3), 23.8 (CH2), 28.4 (CH Ad), 35.3 (C Ad), 37.4 (CH2 Ad), 38.2 (CH2 Ad), 44.2 (СН2), 53.6 (СН2), 58.8 (6-СН), 73.2 (СНOH) 119.9 (4CH), 136.6 (C-5). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 289 [M]+ (40), 206 (42), 154 (60), 135 (750), 110 (100). Найдено, %: С 78.95; H 10.68; N 4.75. C19H31NО. Вычислено, %: С 78.84; H 10.79; N 4.84 .

3.6 Гидроарилирование 1,2,3,6-тетрагидропиридинов Общая методика алкилирования бензола 1-(адамантил-1)-1,2,3,6тетрагидропиридинами (27а-д). К раствору 5 ммоль 1,2,3,6-тетрагидропиридина (27а-д в 10 мл бензола при охлаждении ледяной баней и перемешивании порционно прибавляли CF3SO3H (10 мл, 11.3 ммоль). После 30 ч перемешивания при 25 °С реакционную массу выливали в лед, подщелачивали 30%-ным NaOH до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. Продукты 31а-д очищали перекристаллизацией из смеси гексан–этилацетат, 15:1 .

1-(Адамантил-1)-4е-фенилпиперидин (31а). Выход 1.4 г (94%), бесцветные иглы, т. пл. 111–113 °С. ИК спектр,, см-1:

3442, 2910 (С–Н Ad), 2848 (С–Н Ad), 1598, 1494, 1452, 1311, 1097, 1018, 950, 821, 750, 698. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.58–1.70 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.72–1.91 (10Н, м, 3СН2 Ad, 3-СН2, 5-СН2); 2.10 (3Н, уш. с, 3СН Ad); 2.22–2.32 (2Н, т, 3J = 11.4, 2,6-Ha); 2.46 (1Н, т. т, 3J = 3.9, 3J = 12.1, 4-Ha); 3.27 (2Н, д, 3J = 11.9, 2,6Hе); 7.15–7.19 (1Н, м, Н-4 Ph); 7.22–7.30 (4Н, м, Н-2,3,5,6 Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м. д.: 29.8 (СН Ad); 34.4 (СН2-3,5); 37.0 (СН2 Ad); 38.5 (СН2 Ad); 43.4 (СН-4); 45.1 (СН2С Ad); 126.0 (СН-4 Ph); 127.0 (СН-2,6 Ph); 128.4 (СН-3,5 Ph); 146.7 (С-1 Ph) .

Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 295 [M]+ (40), 238 (100), 201 (6), 135 [Ad]+ (100), 91 (8) .

Найдено, %: С 85.29; Н 9.95; N 4.81. С21Н29N. Вычислено, %: С 85.37; Н 9.89; N 4.74 .

1-(Адамантил-1)-3а-метил-3е-фенилпиперидин (31б) .

Выход 1.37 г (89%), бесцветные кристаллы, т .

пл. 50–51 °С. ИК спектр,, см-1: 3375, 2904 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 1600, 1492, 1446, 1311, 1114, 1099, 987, 821, 756, 694, 540. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.25 (3Н, с, 3а-СН3); 1.44–1.66 (9Н, м, 3СН2 Ad, СН2-5, 4-Ha); 1.71 (6Н, c, 3СН2 Ad); 1.83–1.87 (1H, м 4-Нe); 2.07 (3Н, уш. с, 3СН Ad); 2.42–2.52 (1Н, м, 6-Ha);

2.61–2.65 (1Н, м, 2-Ha); 2.68–2.82 (2Н, м, 2-Нe, 6-Нe); 7.17 (1Н, д. д, 3J = 7.0, 3J = 8.0, Н-4 Ph); 7.31 (2Н, т, 3J = 8.0, Н-3,5 Ph); 7.42 (2Н, д. д, 3J = 7.0, 3J = 8.0, Н-2,6 Ph). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м. д.: 23.7 (СН2-5); 27.7 (СН3); 29.9 (СН Ad); 37.1 (СН2 Ad); 37.4 (СН2-4);

38.2 (С-3); 38.8 (СН2 Ad); 45.3 (СН2-6); 53.9 (С Ad); 55.7 (СН2-2); 125.5 (СН-4 Ph); 126.2 (СН-2,6 Ph); 128.0 (СН-3,5 Ph); 149.8 (С-1 Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 309 [M]+ (26), 252 (62), 178 (77), 135 [Ad]+ (100). Найдено, %: С 85.49; Н 10.02; N 4.61. С22Н31N. Вычислено, %: С 85.38; Н 10.10; N 4.53 .

1-(Адамантил-1)-4а-метил-4е-фенилпиперидин (31в) .

Выход 1.48 г (96%), бесцветные кристаллы, т .

пл. 98–100 °С. ИК спектр,, см-1: 3394, 2912 (С–Н Ad), 2846 (С–Н Ad), 1600, 1496, 1446, 1315, 1122, 1076, 960, 821, 763, 702, 547. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.20 (3Н, с, 4а-СН3); 1.54–1.66 (6Н, м, 3СН2 Ad); 1.70 (6Н, с, 3СН2 Ad); 1.76–1.82 (2Н, м, 3,5Ha); 2.05 (3Н, уш. с, 3СН Ad); 2.11–2.17 (2Н, м, 3,5-Hе); 2.56–2.64 (2Н, м, 2,6-Hе); 2.70–2.75 (2Н, м, 2,6-Ha); 7.13–7.18 (1Н, м, 4-Н Ph); 7.27–7.36 (4Н, м, Н-2,3,5,6 Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м. д.: 29.7 (4а-СН3); 29.8 (СН Ad); 36.4 (С-4); 37.0 (СН2 Ad); 37.9 (СН2-3,5); 38.5 (СН2 Ad); 40.8 (СН2-2,6); 54.5 (С Ad); 125.5 (СН-4 Ph); 125.9 (СН-2,6 Ph); 128.3 (СН-3,5 Ph); 149.4 (С-1 Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 309 [M]+ (100), 253 (84), 215 (12), 135 [Ad]+ (42), 79 (14). Найдено, %: С 85.46; Н 10.04; N 4.59. С22Н31N. Вычислено, %: С 85.38; Н 10.10; N 4.53 .

1-(Адамантил-1)-3е,4а-диметил-4е-фенилпиперидин гидрохлорид (31г). Полученную смесь изомеров (1.50 г, 83%) растворяли в 5 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, растворитель упаривали, затем дробной перекристаллизацией из EtOH в индивидуальном виде получали 0.75 г (41%) гидрохлорида 31г. Бесцветные кристаллы, т. пл. 267–270 °С. ИК спектр,, см-1: 3425, 2912 (С–Н Ad), 2850 (С–Н Ad), 2499, 2453, 1600, 1473, 1442, 1369, 1056, 1033, 894, 756, 698. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м .

д. (J, Гц): 0.54 (3Н, д, 3J = 6.9, 3е -СН3); 1.24 (3Н, с, 4а -СН3); 1.58 (1Н, д, 3J = 14.7, 5-Нe);

1.67 (6Н, с, 3СН2 Ad); 2.13 (6Н, с, 3СН2 Ad); 2.21 (3Н, уш. с, 3СН Ad); 2.59 (1Н, к, J = 11.9, 2-Ha); 2.80–2.92 (1Н, м, 6-Ha); 3.02–3.12 (1Н, м, На -5); 3.12–3.22 (1Н, м, На -3); 3.35 (1Н, д,

J = 11.9, 2-Hе); 3.54 (1Н, д, 3J = 10.6, 6-Нe); 7.12–7.16 (1Н, м, Н-4 Ph); 7.25–7.30 (2Н, м, НPh); 7.52–7.55 (2Н, м, Н-2,6 Ph); 9.69 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м. д.:

13.6 (3е-СН3); 14.8 (4а-СН3); 29.6 (СН Ad); 35.7 (СН2 Ad); 36.3 (CH-3); 36.4 (СН2 Ad); 37.2 (CH2-5); 38.7 (С-4); 41.6 (СН2-6); 46.9 (СН2-2); 64.2 (С Ad); 126.3 (СН-2,6 Ph); 126.5 (СН-4

Ph); 128.5 (СН-3,5 Ph); 146.3 (С-1 Ph). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %):

323 [M]+ (76), 266 (100), 136(19), 135 [Ad]+ (16), 79 (14). Найдено, %: С 76.65; Н 9.58; N

3.98. С23Н34ClN. Вычислено, %: С 76.74; Н 9.52; N 3.89 .

Остаток из маточного раствора (0.6 г) содержит неразделимую смесь гидрохлоридов 31г и минорного изомера .

Рентгеноструктурное исследование соединения 31г. Кристаллы, пригодные для РСА, выращены из смеси растворителей CHCl3–i-PrOH, 1:1, путём медленного испарения при комнатной температуре. Рентгеноструктурное исследование монокристалла соединения 31г проведено на дифрактометре Enraf-Nonius CAD-4 (CuK-излучение) .

Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов. Все расчеты проведены с использованием программного комплекса SHELX-97 [346]. Изображение молекулы получено с использованием программы Mercury версия 3.5.1 [347]. Структурные параметры соединения 31г депонированы в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 1416385) .

Гидрохлорид 1-(адамантил-1)-3е,5е-диметил-3афенилпиперидина (31д). Полученный пиперидин растворяли в 5 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, затем растворитель упаривали, остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход

1.62 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 185–187 °С. ИК спектр,, см-1: 3394, 2916 (С–Н Ad), 2854 (С–Н Ad), 2198, 1496, 1446, 1303, 1107, 925, 759, 729, 698 .

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.00 (3Н, д, 3J = 6.4, 5-СН3); 1.12–1.20 (1Н, м, 4Ha); 1.24 (3Н, с, 3-СН3); 1.67 (6Н, уш. с., 3СН2 Ad); 2.05–2.30 (10Н, м, 3СН Ad, 3СН2 Ad, 6- Ha); 2.50–2.64 (3Н, м, 5-На, 4-Hе, 2-Ha); 3.59 (1Н, д, 2J = 11.0; 6-Нe); 4.02 (1Н, д, 2J = 11.0; 2- He); 7.21-7.29 (3Н, м, H-2,4,6 Ph); 7.35–7.42 (2Н, м, H-3,5 Ph); 9.60 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м. д.: 19.2 (5е-СН3); 25.7 (СН-5); 29.7 (СН Ad); 33.3 (3е-СН3); 35.6 (СН2 Ad); 36.2 (СН2 Ad); 38.8 (С-3); 42.5 (СН2-4); 52.0 (СН2-6); 54.2 (СН2-2); 66.2 (С Ad);

125.6 (СН-2,6 Ph); 127.4 (СН-4 Ph); 129.5 (СН-3,5 Ph); 141.5 (С-1 Ph). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 323 [M]+ (40), 266 (100), 178 (62), 164 (18), 135 [Ad]+ (58), 79 (28). Найдено, %: С 76.82; Н 9.60; N 3.95. С23Н33N. С23Н34ClN. Вычислено, %: С 76.74; Н 9.52; N 3.89 .

Общая методика алкилирования бензола 1-[2-(адамант-1-ил)-этил-1]-1,2,3,6тетрагидропиридинами (29а-д, 29ж, 29з). К раствору 5 ммоль 1,2,3,6тетрагидропиридина (29а-д, 29ж, 29з) в 10 мл бензола при охлаждении ледяной баней и перемешивании порционно прибавляли CF3SO3H (10 мл, 11.3 ммоль). После 30 ч перемешивания при 25 °С реакционную массу выливали в лед, подщелачивали 30%-ным NaOH до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении .

Соединения 32а и 32в очищали перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат 15:1 .

Остальные соединения растворяли в 5 мл хлористого метилена, насыщенного HCl, затем растворитель упаривали, остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила .

1-[2-(Адамантил-1)-этил-1]-4e-фенилпиперидин (32а). Выход 1.72 г (96%), светло-желтый порошок, т. пл. 75С (бензол); гидрохлорид т. пл. 215 °С (этанол). ИК спектр,, см–1: 3024, 2912 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1600, 1492, 1446 (C-C, Ar), 1377, 1346, 898, 813, 748, 694. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.30-1.36 (2H, м, CH2CH2-N), 1.51 (6H, уш. с, 3CH2 Ad), 1.61-1.74 (6H, м, 3CH2 Ad), 1.79-1.88 (4H, м), 1.94 (3H, с, 3CH Ad), 1.98-2.04 (2H, м), 2.34-2.40 (2H, м; CH2CH2-N) 2.49 (1H, т. т, 3J = 7.8, 3J = 1.84, Hax-4), 3.07 (2H, д, 3J = 11.6), 7.13-7.33 (5H, м, 5CH Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 28.7 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 33.5 (CH2-3,5) 37.2 (CH2 Ad), 41.2 (CH2CH2-N), 42.6 (CH2 Ad), 42.9 (CHCH2CH2-N), 54.7 (CH2-2,6), 126.1 (CH, Ph), 126.9 (CH, Ph), 128.4 (CH, Ph), 146.5 (C Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 323 [M]+ (8), 173 (100). Найдено, %: С 85.48; H 10.34; N

4.29. C23H33N. Вычислено, %: С 85.39; H 10.28; N 4.33 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3a-метилe-фенилпиперидина (32б). Выход 0.98 г (83 %), светложелтый порошок, т. пл. 264-266 С. ИК спектр,, см–1: 3406 (N+-H), 3086, 3062, 3024 (C-H, Ar), 2897 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1600,1496, 1446, 1427 (C-C, Ar), 1392, 1350, 1076, 979, 756, 694. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.46 (6Н, с, 3CH2 Ad), 1.52-1.68 (8Н, м), 1.72 (3Н, с, СН3), 1.91 (6Н, уш. с), 2.38-2.54 (1Н, м), 2.56Н, м), 2.77 (1Н, т, 3J = 11.2, СНах-2), 2.88-2.98 (1Н, м), 3.04-3.14 (1Н, м), 3.41 (1Н, д, J =11.9, СНeq-2), 3.56 (1Н, д, 3J = 9.8), 7.20-7.40 (5H, м, 5CH Ph), 11.9 (1Н, уш. с, N+-H) .

Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 19.6 (CH2СH2-N), 25.4 (СН3), 28.4 (CH Ad), 31.9 (C Ad), 33.6 (CH2-5), 36.6 (CH2-4), 36.8 (CH2 Ad), 37.5 (C-3), 42.0 (CH2 Ad), 53.1 (CH2-6), 55.9 (CH2СH2-N), 60.9 (CH2-2), 124.9 (CH Ph), 127.3 (CH Ph), 128.9 (CH Ph), 145.8 (C Ph). Массспектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 337 [M]+ (6), 188 (100), 91 (10). Найдено, %: С 76.98; H 9.76; N 3.69. C24H36ClN. Вычислено, %: С 77.07; H 9.70; N 3.75 .

1-[2-(Адамантил-1)-этил-1]-4a-метил-4eфенилпиперидин (32в). Выход 1.1 г (92 %), желтый порошок, т. пл. 40-42 °С, гидрохлорид т. пл. 304-306 °С (этанол). ИК спектр,, см–1: 3086, 3059, 3020 (C-H, Ar), 2904 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1600, 1492, 1446 (C-C, Ar), 1381, 1342, 759, 698. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц):

1.21 (3H, с, CH3), 1.25-1.32 (2H, м, CH2CH2-N), 1.46-1.51 (6H, м, 3CH2 Ad), 1.58-1.69 (6H, м, 3CH2 Ad), 1.78-1.86 (2H, м), 1.91 (3H, м, 3CH Ad), 2.12-2.22 (2H, м), 2.28-2.36 (2H, м, CH2CH2-N), 2.38 (2H, уш. c), 2.55 (2H, уш. с), 7.12-7.20 (1H, м, CH Ph), 7.28-7.36 (4H, м, CH Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 27.6 (СН3), 28.7 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 36.3 (C-4), 36.9 (CH2CH2-N), 37.2 (CH2, Ad), 41.0 (СН2, C-3, C-5), 42.5 (CH2, Ad), 50.5 (СН2, C-2, C-6), 53.0 (CH2CH2-N), 125.6 (CH Ph), 125.9 (CH Ph), 128.4 (CH Ph), 149.0 (C Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 337 [M]+ (8), 188 (100), 91 (12). Найдено, %: С 85.52; H 10.50; N 4.19. C24H35N .

Вычислено, %: С 85.40; H 10.45; N 4.15 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3e,4aдиметил-4e-фенилпиперидина (32г). Выход 1.6 г (85%), светло-желтый порошок, т. пл. 278-280 С. ИК спектр,, см– : 3394 (N+-H), 3055 (C-H, Ar), 2900 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1639, 1612, 1477, 1446 (C-C, Ar), 1392, 1346, 1029, 979, 756, 698. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 0.57 (3H, д, 3J = 5.7, 3-CH3), 1.32 (3H, с, 4-CH3), 1.39-1.72 (16H, м), 1.95 (3H, с, 3CH Ad), 2.64-3.12 (5H, м), 3.18-3.62 (2H, м), 7.10-7.51 (5H, м, 5CH Ph), 12.3 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13 С (CDCl3),, м.д.: 13.1 (3-CH3), 14.9 (4-CH3), 28.4 (CH Ad), 31.8 (C Ad), 36.4 (CH-3), 36.8 (CH2 Ad), 37.4 (CH2CH2N), 38.5 (C-4), 42.1 (CH2 Ad), 49.4 (CH2CH2N), 53.1 (CH2), 54.8 (CH2), 126.2 (СH Ph), 126.75 (CH Ph), 128.6 (CH Ph), 146.0 (C Ph). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 351 [M]+ (28), 232 (8), 202 (100), 91 (6). Найдено, %: С 77.49; H 9.80; N 3.69. C25H38ClN. Вычислено, %: С 77.38; H 9.87; N 3.61 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-3e,5eдиметил-3a-фенилпиперидина (32д). Выход 1.7 г (88%), белый порошок, т. пл. 245-247 С. ИК спектр,, см–1: 3406 (N+H), 3059, 3032 (C-H, Ar), 2904 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1624, 1450 (C-C, Ar), 1346,1265, 1153, 1029, 763, 698, 636. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц); 1.03 (3H, д, 3J = 6.68, 5-CH3), 1.50-1.52 (7H, м), 1.56-1.72 (8H, м), 1.78 (3H, с, 3-CH3), 1.94 (3H, с, 3CH Ad), 1.98-2.01 (1H, м), 2.10-2.20 (1Н, м), 2.60-2.66 (2H, м), 2.94-3.01 (1H, м), 3.11-3.14 (1H, м), 3.43-3.49 (2H, м), 7.25-7.40 (5H, м, 5CH Ph), 11.7 (1Н, уш. с, N+-H) .

Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 19.1 (5-CH3), 25.3 (3-CH3), 25.8 (CH-5), 28.4 (CН Ad), 31.9 (С Ad), 36.5 (CH2CH2N), 36.8 (CH2 Ad), 38.0 (C-3), 42.0 (CH2 Ad), 42.9 (CH2)), 54.2 (CH2), 59.0 (CH2), 60.5 (CH2), 124.9 (CH Ph), 127.3 (CH Ph), 128.9 (CH Ph), 145.9 (C Ad). Массспектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 351 [M]+ (25), 232 (10), 202 (100), 91 (8) .

Найдено, %: С 77.25; H 9.83; N 3.58. C25H38ClN. Вычислено, %: С 77.38; H 9.87; N 3.61 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-2aметил-4-фенилпиперидина (32ж). Выход 1.15 г (86 %), белый порошок, т. пл. 272-274 С. ИК спектр,, см–1: 3425 (N+-H), 3032 (C-H, Ar), 2904 (С-Н Ad), 2846 (С-Н, Ad), 1600, 1477, 1438 (C-C, Ar), 1384, 756, 690. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 1.36 (3H, д, 3J = 6.8, CH3), 1.47-1.82 (15H, м), 1.88-1.96 (4H, м), 2.55-2.64 (1Н, м), 2.76-3.10 (5H, м), 3.30-3.38 (1H, м), 3.83 (1H, уш. с, СН-2), 7.16-7.28 (5H, м, 5CH Ph), 11.99 (1H, c, H-N+). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 10.8 (CH3), 28.4 (CH Ad), 30.4 (CH2), 31.9 (C Ad), 35.0 (CH-4), 36.2 (CH2), 36.8 (CH2CH2-N), 42.0 (CH2 Ad), 47.7 (CH2), 49.7 (CH2CH2-N), 53.1 (CH-2), 127.0 (CH Ph), 127.1 (CH Ph), 128.8 (CH Ph), 143.1 (C Ph). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 337 [M]+ (9), 188 (100), 91 (7). Найдено, %: С 77.18; H 9.64; N 3.79. C24H36ClN. Вычислено, %: С 77.07; H 9.70; N 3.75 .

Гидрохлорид 1-[2-(адамантил-1)-этил-1]-2a,3aдиметил-3e-фенилпиперидина (32з). Выход 1.45 г (75%), светло-желтый порошок, т. пл. 253-255 С.

ИК спектр,, см–1:

3419 (N+-H), 3062, 3026 (C-H, Ar), 2902 (С-Н Ad), 2847 (С-Н,

Ad), 1600, 1446 (C-C, Ar), 1392, 1347, 985, 758, 697. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц):

1.08 (3H, д, 3J = 6.4, 2-CH3), 1.28-1.35 (1H, м), 1.50-1.54 (8H, м, 3CH2 Ad, CH2CH2N), 1.57H, м), 1.81 (3H, с, 3-CH3), 1.85-1.92 (1Н, м), 1.96 (3H, с, 3CH Ad), 2.42-2.56 (1H, м), 2.85-3.01 (1H, м), 3.10-3.32 (2H, м), 3.34-3.46 (2H, м), 7.23-7.28 (1H, м, СH Ph), 7.34-7.40 (4H, м, 4CH Ph), 11.4 (1Н, уш. с, N+-H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),, м.д.: 12.5 (2-CH3), 17.9 (3-CH3), 20.0 (CH2), 28.4 (CH Ad), 31.9 (C Ad), 34.2 (CH2), 36.7 (CH2 Ad), 38.8 (CH2, CH2CH2N), 42.1 (CH2 Ad), 42.2 (C-3), 49.3 (CH2), 52.2 (CH2), 63.4 (СН-2), 125.8 (CH Ph), 127.2 (CH Ph), 128.9 (CH Ph), 145.6 (C Ph). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 351 [M]+ (15), 232 (14), 202 (100), 91 (11). Найдено, %: С 77.47; H 9.93; N 3.57 .

C25H38ClN. Вычислено, %: С 77.38; H 9.87; N 3.61 .

3.7 Внутримолекулярные циклизации в ряду 1-(2-R-2-гидроксиэтил)-1,2,3,6тетрагидропиридинов Трифлат (6R,8R,10S,12R,13aR)-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13aдекагидро-1H-2,6:6a,10:8,12-триметаноциклонона[c]азоцина (33а). К раствору 0.8 г (3 ммоль) 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-1,2,3,6тетрагидропиридина (30а) в 5 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 3.7 мл (7.05 г, 46.8 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре .

Через двое суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили

0.68 г смеси продуктов реакции, которую разделяли колоночной хроматографией (элюент CCl4-ацетон). В результате получили 0.3 г (42%) продукта в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 245-247 С. ИК спектр,, см–1: 3197, 3055, 2904, 2858 (С-Н HomoAd), 1458 (C=C), 1354, 1280, 1265, 1157, 1033, 763, 636. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6),, м.д. (J, Гц): 0.88 (1H, т, 3J = 13.0), 1.30 (1Н, д, 3J = 12.6), 1.46 (4Н, с), 1.50-1.65 (2H, м), 1.70-2.10 (8H, м), 2.16 (1Н, с), 2.60 (1Н, т, 3J = 13.2), 2.92 (1Н, д. д., 3J = 12.1, 3J = 3.2), 3.21 (1Н, д. д., 3J = 13.0, 3J = 4.5), 3.38 (1Н, д, 3J = 12.1), 3.48 (1Н, д. д., 3J = 16.9, 3J = 3.6), 3.88 (1Н, д. д., 3J = 16.7, 3J = 1.8), 5.66 (1Н, д. д., 3J = 10.3, 3J = 3.9), 6.10 (1H, т, 3J = 8.7), 9.65 (1Н, N+-H). Спектр ЯМР С (ДМСО-d6),, м.д.: 27.7 (СН), 28.2 (СН), 29.4 (СН), 31.9 (CH2), 33.5 (СН2), 37.1 (2СН2), 37.3 (С HomoAd), 38.6 (СН), 40.7 (СН), 42.1 (СН2), 44.9 (СН2), 49.4 (СН2), 51.5 (СН2), 53.8 (СН2), 120.4 (СН), 131.0 (СН). Масс-спектр (свободное основание), m/z (Iотн, %): 243 [M]+ (56), 242 (100), 105 (14), 95 (34), 94 (68), 91 (42), 79 (34), 67 (24), 55 (11) .

Найдено, %: С 83.99; H 10.30; N 5.80. C17H25N. Вычислено, %: С 83.89; H 10.35; N 5.75 .

Взаимодействие 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (30б) с трифторметансульфокислотой. К раствору 0.5 г (1.8 ммоль) 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (30б) в 4 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 3.0 мл (5.7 г, 37.9 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре .

Через двое суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили

0.60 г смеси из 7 продуктов реакции, по данным ГХ-МС. Попытки разделить данную смесь колоночной хроматографией (элюент CCl4-ацетон, 10:1) не увенчались успехом .

(6R,8R,10S,12R,13aR)-5-Метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13a-декагидроH-2,6:6a,10:8,12-триметаноциклонона[c]азоцин (33в). К раствору 0.5 г (1.8 ммоль) 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (30в) в 5 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 3.0 мл (5.7 г, 37.9 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через двое суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили 0.68 г смеси продуктов реакции, которую разделяли колоночной хроматографией (элюент CCl4-ацетон). В результате получили 0.39 г (65%) соединения 33в, порошок кремового цвета, т. пл. 175-177 С. ИК спектр,, см–1:

3394, 3059, 2904, 2870, 2846 (С-Н, HomoAd), 1446, 1377, 1342, 1280, 1161, 1095, 1033, 790,

578. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 0.72-0.80 (1Н, м), 1.16-1.47 (7Н, м), 1.57-1.64 (1Н, м), 1.70-1.94 (10Н, м), 2.02 (1Н, д, 3J = 14.0), 2.43 (1Н, д. т, 3J = 12.6, 5J = 2.0), 2.52 (1Н, д. д. д, 3J = 14.0, 4J = 4.5, 5J = 1.1), 2.68 (д. д, 3J = 13.5, 3J = 11.9), 2.96 (1Н, д. т, 3J = 11.6, 5J = 2.0), 3.08 (1Н, д. д., 3J = 12.6, 5J = 1.3), 3.52 (1Н, д, 3J = 18.5), 5.41(1Н, д, 5J = 1.1). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 26.7 (CH3), 27.5 (СН), 27.8 (СН), 31.2 (СН), 35.9 (CH2), 36.0 (СН), 36.1 (СН2), 37.3 (СН2), 38.4 (С HomoAd), 39.6 (СН2), 40.4 (СН2), 47.1 (СН2), 48.9 (СН), 49.1 (СН2), 53.0 (СН2), 59.6 (СН2), 123.3 (СН), 137.1 (С). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 257 [M]+ (9), 109 (28), 108 (58), 96 (41), 91 (62), 79 (72), 67 (72), 55 (34), 42 (57) .

Найдено, %: С 84.09; H 10.50; N 5.52. C18H27N. Вычислено, %: С 83.99; H 10.57; N 5.44 .

Хлорид 1-(хлорметил)-(6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метилa-декагидро-1H-2,6:6a,10:8,12триметаноциклонона[c]азоциния (34в). Кристаллы светло-желтого цвета, т. пл. 178-180 С .

Рентгеноструктурное исследование соединения (34в). Кристаллы, пригодные для РСА выращены из смеси растворителей CH2Cl2–CH3CN, 1:1, путём медленного испарения при комнатной температуре. Рентгеноструктурное исследование монокристалла соединения 34в проведено на дифрактометре Enraf-Nonius CAD-4 (CuKизлучение). Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов. Все расчеты проведены с использованием программного комплекса SHELX-97 [346]. Изображение молекулы получено с использованием программы Mercury версия 3.5.1 [347] .

Бромид 1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4-метилпиридиния (35). К раствору 5.2 г (52 ммоль) пинаколина в 10 мл диэтилового эфира при охлаждении ледяной баней прикапывали 2.7 мл (52 ммоль) брома, следя, чтобы температура не поднималась выше 10 С. После окончания прибавления брома, реакционную смесь перемешивали еще 30 минут, затем прибавляли 15 мл воды и нейтрализовали NaHCO3. Эфирный слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром (2 х 10 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили безводным Na2SO4. К полученному раствору 7.5 г (42 ммоль) 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она в 20 мл диэтилового эфира прибавляли 25 мл ацетонитрила и медленно прикапывали 5 мл (50 ммоль) 4-метилпиридина. Полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодным ацетонитрилом. Выход 7.9 г (69%), бесцветные кристаллы, т. пл. 247-249 С. ИК спектр,, см–1: 3433, 3016, 2954, 1712 (С=О), 1643, 1620, 1481, 1072, 802. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 1.19 (9Н, с, 3СН3 tBu), 2.60 (3H, c, 4-СН3), 6.06 (2H, c, СН2CO), 8.02 (2H, д, 3J = 6.1, H-3,5), 8.77 (2H, д, 3J = 6.1, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 22.0 (CH3), 26.1 (3CH3 t-Bu), 43.3 (C t-Bu), 64.6 (CH2), 128.4 (CH-3,5), 145.3 (CH-2,6), 159.9 (C-4), 207.4 (С=О). Найдено, %: С 52.90; H 6.72; N 5.19. C12H18BrNО. Вычислено, %: С 52.95; H 6.67; N 5.15 .

1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил)-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин (36). К раствору 4.0 г (14.7 ммоль) бромида 35 в 20 мл метанола при 0 С порционно прибавляли 0.92 г (25 ммоль) NaBH4. После окончания прибавления убрали охлаждение и перемешивали полученную реакционную массу еще 1 час. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли 60 мл воды и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 15 мл) .

Объединенные органические вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный в остатке продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 1.66 г (57%), светложелтые кристаллы, т. пл. 54-55 С. ИК спектр,, см–1: 3244, 2943, 2900, 2870, 2800, 1253, 1176, 1091, 1037, 964, 651, 574, 520. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 0.89 (9Н, с, С(СН3)3) 1.66 (3Н, с, СН3) 2.08 (2Н, уш. с, СН2), 2.38-2.46 (1H, м), 2.74-2.88 (2Н, м), 3.08 (1H, д, 3J = 15.6), 3.31-3.39 (2Н, м), 3.67 (1Н, уш. с, -СН-ОН), 5.29-5.34 (1Н, м, СН-5) .

Спектр ЯМР C (CDCl3),, м. д.: 23.0 (CH3), 25.7 (С(СН3)3), 30.9 (CH2), 33.3 (С(СН3)3), 50.2 (CH2), 53.0 (CH2), 69.0 (CН2), 73.3 (СНОН), 119.1 (СН-5), 132.8 (C-4). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 197 [M]+ (4), 140 (10), 110 (100), 72 (26), 57 (28), 42 (30). Найдено, %: С 73.00;

H 11.85; N 7.17. C12H23NО. Вычислено, %: С 73.04; H 11.75; N 7.10 .

Взаимодействие 1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил)-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (36) с трифторметансульфокислотой .

Опыт 1. К раствору 0 .

8 г (4 ммоль) 1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил)-4-метилтетрагидропиридина (36) в 5 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 2.5 мл (4.75 г, 31.5 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через четверо суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл) .

Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили 0.8 г непрореагировавшего пиридина 36 .

Опыт 2. К раствору 0 .

8 г (4 ммоль) 1-(3,3-диметил-2-гидроксибутил)-4-метилтетрагидропиридина (36) в 0.5 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 5 мл (9.5 г, 63.0 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через четверо суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл) .

Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В результате получили 0.96 г (81%) хлорида 1-(хлорметил)-3,4,4,6тетраметил-1-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена в виде двух изомеров 37а и 37б .

Смесь хлорида 1-(хлорметил)-3-эндо-4,4,6-тетраметил-1азабицикло[3.3.1]нон- 6-ена (37а) и хлорида 1-(хлорметил)-3-экзотетраметил-1-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (37б). белый порошок, т. пл. 220 С (с разл.). ИК спектр,, см–1: 3414, 2987, 2949, 2904, 1494, 1454, 1371, 1292, 1089, 1022, 854, 802, 779, 638. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д.

(J, Гц):

2.64 (3Н, с, СН3); 6.46 (2H, c, СН2); 7.60-7.66 (2H, м); 7.73-7.79 (H, м); 8.00-8.06 (2H, м);

8.07 (2H, д, 3J = 6.6, H-3,5), 8.85 (2H, д, 3J = 6.6, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.:

11.9, 12.8, 20.2, 20.9, 25.0, 25.7, 27.2, 29.8, 32.1, 33.6, 33.9, 34.7, 45.0, 45.9, 53.7, 54.5, 58.5, 60.7, 60.9, 63.4, 70.3, 71.6, 116.3, 118.1, 136.3, 138.7; Найдено, %: С 59.25; H 8.85; N 5.15 .

C13H23Cl2N. Вычислено, %: С 59.09; H 8.77; N 5.30 .

Бромид 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-метилпиридиния (38). К раствору 7 г (35 ммоль) 2-бром-1-фенилэтанона в 40 мл ацетонитрила медленно прибавляли 3.8 мл (39 ммоль) 4метилпиридина. Полученную смесь оставляли без перемешивания на ночь при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывали и промывали холодным ацетонитрилом .

Выход 9.6 г (94%), бесцветные кристаллы, т .

пл. 245 С (с разл.). ИК спектр,, см–1: 3360, 3016, 2943, 2912, 1689, 1639, 1593, 1573, 1519, 1485, 1446, 1342, 1230, 1199, 995, 763, 690, 655, 513, 493. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),, м. д. (J, Гц): 2.64 (3Н, с, СН3), 6.46 (2H, c, СН2), 7.60-7.66 (2H, м), 7.73-7.79 (H, м), 8.00-8.06 (2H, м), 8.07 (2H, д, 3J = 6.6, H-3,5), 8.85 (2H, д, 3J = 6.6, H-2,6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6),, м. д.: 22.1 (CH3), 65.9 (CH2), 128.5 (СН Ar), 128.7 (СН Ar), 129.6 (СН Ar), 134.4 (СН Ar), 135.1 (СН Ar), 145.6 (СН Ar), 160.2 (С Ar), 191.4 (С=О). Найдено, %: С 57.49; H 4.85; N 4.83. C14H14BrNО. Вычислено, %: С 57.55; H 4.83; N 4.79 .

1-(2-Гидрокси-2-фенилэтил)-4-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин (39). К раствору 5.0 г (17.1 ммоль) бромида 38 в 60 мл метанола при 0 С порционно прибавляли 1.0 г (25.7 ммоль) NaBH4. После окончания прибавления убрали охлаждение и перемешивали полученную реакционную массу еще 1 час. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли 60 мл воды и экстрагировали продукт хлористым метиленом (3 х 15 мл). Объединенные органические вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный в остатке продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 2.6 г (70%), кирпично-красный порошок, т. пл. 74-75 С. ИК спектр,, см–1: 3417, 2924, 2900, 2823, 2762, 1620, 1442, 1095, 1026, 702. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.68 (3Н, с, СН3), 2.08 (2Н, уш. с), 2.50-2.58 (3H, м), 2.83 (1H, пентет, 4J =5.7), 2.94 (1H, д, 3J = 15.6), 3.18 (1H, д, 3J = 15.6), 4.12 (1Н, уш. с, -СН-ОН), 4.75 (1H, д. д, 4J = 4.1, 3J = 9.6), 5.34-5.35 (1Н, м), 7.21-7.26 (1Н, м) 7.29-7.37 (4Н, м). Спектр ЯМР 13 C (CDCl3),, м. д.: 23.0 (CH3), 30.7 (CH2), 50.2 (CH2), 52.6 (CH2), 66.0 (CН2), 69.1 (СНОН), 118.8 (СН-5), 125.9 (CH Ph), 127.5 (CH Ph), 128.4 (CH Ph), 132.9 (C-4), 142.4 (C Ph). Массспектр, m/z (Iотн, %): 217 [M]+ (10), 135 (8), 110 (100). Найдено, %: С 77.48; H 8.85; N 6.50 .

C14H19NО. Вычислено, %: С 77.38; H 8.81; N 6.45 .

1-(Хлорметил)-4-метил-6-фенил-1-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен хлорид (40). К раствору 1 г (4.6 ммоль) 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (39) в 5 мл безводного хлористого метилена порционно прибавляли 3 мл (5.7 г, 37.9 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре .

Через три часа реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили 1.2 г смеси продуктов реакции, которую разделяли колоночной хроматографией (элюент CCl4-метанол 15:1). В результате получили 0.64 г (70%) продукта в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 174-175 С. ИК спектр,, см–1: 3387, 2989, 2935, 1604, 1504, 1454, 1384, 1056, 833, 771, 748, 698. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м. д. (J, Гц): 1.10 (3Н, с, СН3), 2.86 (1Н, уш. с, СН-5), 3.98-4.08 (2H, м), 4.41-4.60 (4H, м), 4.78 (1H, д, 3J = 15.6), 5.39 (1H, с), 6.30 (2Н, уш. с, N-СН2Cl), 7.18-7.30 (5H, м, 5СН Ph). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),, м. д.: 22.8 (CH3), 45.9 (CH-5), 51.0 (CH-6), 63.8 (CH2), 63.9 (CН2), 65.1 (СН2-2), 68.8 (N-СН2Cl), 113.0 (СН-3), 127.7 (CH Ph), 128.0 (CH Ph), 128.8 (CH Ph), 134.4 (C-4), 138.8 (C Ph).

Найдено, %:

С 63.48; H 6.82; N 5.00. C15H19Cl2N. Вычислено, %: С 63.39; H 6.74; N 4.93 .

Взаимодействие 4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 30в с бензолом в среде трифторметансульфокислоты .

Метод А. К раствору 0.5 г (1.8 ммоль) 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-4метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (30в) в 2.5 мл безводного бензола порционно прибавляли 7.5 мл (14.2 г, 94.8 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через двое суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл) .

Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили 0.75 г смеси продуктов реакции, которую растворили в ацетоне и пропускали газообразный хлороводород. Затем растворитель упарили, остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. В результате получили 0.18 г (31%) гидрохлорида фенилпиперидина 41 .

Гидрохлорид 1-[(гомоадамантил-4)метил]-4аметил-4е-фенилпиперидина (41). Белый порошок, т. пл .

231-233 С. ИК спектр,, см–1: 3390, 2900, 2846 (С-Н, Ad), 2552, 2360, 1600, 1446, 948, 759, 702, 636. Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д. (J, Гц): 0.90-1.14 (1Н, м), 1.22 (3Н, CH3), 1.24-1.27 (1Н, м), 1.37 (2Н, т, 3J = 13.5), 1.46-1.54 (4Н, м), 1.66-1.74 (2Н, м), 1.78-1.97 (8Н, м), 1.98-2.11 (3Н, м), 2.15-2.21 (1Н, м), 2.26-2.34 (1Н, м), 2.38-2.50 (2Н, м), 2.52-2.66 (2Н, м), 7.15-7.20 (1Н, м, СН Ph), 7.30-7.36 (4Н, м, 4СН Ph). Спектр ЯМР С (CDCl3),, м.д.: 27.2 (СН), 27.5 (СН), 29.7 (СН3), 30.4 (СН2), 30.8 (СН), 33.6 (СН), 34.5 (СН2), 36.2 (С-4), 36.4 (СН2), 37.0 (СН2), 40.1 (СН2), 40.4 (СН), 41.6 (СН2), 50.6 (СН2), 50.7 (СН2), 65.5 (СН2), 125.7 (CH Ph), 125.8 (CH Ph), 128.4 (CH Ph), 148.7 (C Ph). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 337 [M]+ (2), 188 (100), 117 (29), 93 (32), 91 (80), 79 (73), 67 (34), 42 (82). Найдено, %: С 85.25; H 10.51; N 4.22. C24H35N. Вычислено, %: С 85.40; H 10.45; N 4.15 .

Метод Б. К раствору 1 г (3.6 ммоль) 1-[2-(адамантил-1)-2-гидроксиэтил-1]-4-метилтетрагидропиридина (30в) в смеси безводных бензола (2 мл) и хлористого метилена (3 мл) порционно прибавляли 10 мл (18.9 г, 126.4 ммоль) трифторметансульфокислоты в течение трех часов при охлаждении ледяной баней. Затем охлаждение убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре .

Через двое суток реакционную смесь выливали в лед, подщелачивали до pH 10–11 и экстрагировали хлористым метиленом (3х15 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безводным Na2SO4, упаривали при пониженном давлении. В остатке получили 1.1 г смеси продуктов реакции, которую разделяли колоночной хроматографией (элюент CCl4-ацетон 10:1). В результате получили 0.65 г (45%) трифлата 33в .

Трифлат (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13aдекагидро-1H-2,6:6a,10:8,12-триметаноциклонона[c]азоцина (33в) .



Pages:   || 2 |



Похожие работы:

«SyncMaster 757MB/957MB Главная страница Система Экранных Общие Highlight Zone Highlight Zone II MouScreen™ Правила безопасности Устранение неисправностей Информация Список Проверок Электричество Вопросы и Ответы Установка Функция Самопроверки Чистка Разное Введение Технические Характеристики Распаковка Общие Т...»

«VALVE INDUSTRY FORUM & EXPO 2015 АРМАТУРОСТРОИТЕЛЬНЫЙ ФОРУМ 2015 • • • • • От редакции 16 апреля 2015 г. в рамках Арматуростроительного форума прошел круглый стол "Реализация программ импортозамещения основных потребителей трубопроводной арматуры". Острая актуальность темы выделяет...»

«ПБ68 Декларация: ТР ТС № RU Д-RU.ИМ43.В.00912 Сертификат: № РОСС RU.31653.04СПБ0.П04.029 Сертификат: № C-RU.ПБ68.В.03036 Клавиатура радиоканальная "RKB1" Паспорт Идентификационный номер прибора 1. Общие сведения Клавиатура радиоканальная "RKB1" (далее – клавиатура...»

«1.10.2013 ИНСТРУКЦИЯ ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ Мясорубка LM-32/P; LM-98/P Производитель: KONETEOLLISUUS OY P.O. Box 49 01801 Klaukkala FINLAND tel. +358-9-8789220 fax . +358-9-87892233 Original instructions Инструкция по эксплуатации мясорубок Предупреждение! Мясорубки КТ специально разработаны для изготовления мясно...»

«Муниципальное общеобразовательное учреждение Гимназия города Малоярославца Публичный отчет о работе Гимназии за 2010-2011 учебный год. Содержание 1. Общая характеристика Гимназии города Малоярославца 2. Социально-педагогический паспорт 3....»

«УДК 691.542 МОДИФИЦИРОВАНИЕ ВЯЖУЩЕГО ТОНКОМОЛОТЫМИ КОМПОНЕНТАМИ Романенко И.И. к.т.н., доцент, Пензенский государственный университет архитектуры и строительства, Пенза, Россия Петровнина И.Н. к.т.н., доцент, Пензенский государственный университет архитектуры и строительства, Пенза, Россия Романенко...»

«РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ АИС "ДИСПЕТЧЕР" 2.0 Конфигурация ПО "Базовая" Документ представляет собой руководство для настройки системы мониторинга и организации практического использования ее функциональных возможностей. Телефон / факс: (4812) 24-41-02, 69-09-10 Поставка продукции: lan@cncinfo.ru Технические вопросы: service@cnci...»

«В.И.Борзенко, кандидат технических наук, Институт проблем управления Религия в посткоммунистической России: новая евангелизация 1000 лет спустя* 1988 г., когда 1000-летие крещения Руси было отмечено как общенародный праздник, можно назвать переломным в отношениях церкви и государства. Священники впер...»

«3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гипотермия различной степени выраженности возникает более чем у половины пациентов во время хирургических операций (Torossian A., 2007). В отличие от искусственной гипотермии, вызываемой анестезиологом, непредн...»

«ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ СОЮЗА ССР ЛАКИ И ЭМАЛИ ЭЛЕКТРОИЗОЛЯЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ ГОСТ 13526— 79 (МЭК 464—2— 74, МЭК 699— 81J Издание оф ициальное 80 коп . ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО УПРАВЛЕНИЮ КАЧЕСТВО...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный машиностроительный университет (МАМИ)...»

«LIBRARY определения функциональных блоков Файл: IU_M710P_A1_00_ALGORITHMS_01i00_RUS Версия программного обеспечения: S_M710P_A1_00 Актуализация: 19.05.2015 Изготовитель оставляет за собой право изменения проекта устройства, спецификации и других информации без предварительног...»

«ГАРАНТИЙНЫЕ ОБЯЗАТЕЛЬСТВА. УЗЕЛ УЧЕТА ТЕПЛОВОЙ ЭНЕРГИИ И ТЕПЛОНОСИТЕЛЯ. АВТОМАТИЗИРОВАННЫЙ УЗЕЛ УПРАВЛЕНИЯ. ОБЩАЯ ЧАСТЬ Данные гарантийные обязательства относятся к узлам учета тепловой энергии и теплоносителя (далее – УУ) и Автоматизированн...»

«Архив t-z-n.ru Всеволод Арабаджи, ЗАГАДКИ ПРОСТОЙ ВОДЫ, – М.: Знание, 1973 Предисловие Вода играет большую роль в нашей жизни. Что бы делало человечество без воды, даже трудно представить. По-видимому, оно просто бы не существовало. С водой на нашей планете связаны не только...»

«ДЕПАРТАМЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ государственное профессиональное образовательное учреждение "БЕЛОВСКИЙ МНОГОПРОФИЛЬНЫЙ ТЕХНИКУМ " Методическая разработка урока по теме "Изучение протекающих металлургических процессов при сварке" Разработал: Тараторкина О.Д., преподаватель ГПОУ БМТ Методическое обоснование...»

«Приложение к свидетельству № 50164 Лист № 1 об утверждении типа средств измерений всего листов 8 ОПИСАНИЕ ТИПА СРЕДСТВА ИЗМЕРЕНИЙ Система гониофотометрическая GO-H 1400 Назначение средства измерений Система гониофотометрическая GO-H 1400 (далее по текст...»

«Пояснительная записка Музейная практика является одним из видов учебных практик и, наряду с другими, углубляет и закрепляет теоретические знания, умения и навыки, полученные при изучении дисциплины "Музееведение". В хо...»

«РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ РУЧНАЯ ГАЗОНОКОСИЛКА ММ4025 АВ 73 СОДЕРЖАНИЕ ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПЕРЕД НАЧАЛОМ РАБОТЫ ВВЕДЕНИЕ ДЛЯ ВАШЕЙ БЕЗОПАСНОСТИ ОБЗОР УСТРОЙСТВА ВЫНИМАНИЕ ИЗ УПАКОВКИ И МОНТАЖ ЭКСПЛУАТАЦИЯ ОЧИСТКА И ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ ХРАНЕНИЕ, ТРАНСПОРТИРОВАНИЕ И УТИЛИЗАЦИЯ НЕИСПРАВН...»

«Литера А Блоки питания и сигнализации БПС-21М Руководство по эксплуатации ИБЯЛ.411111.042-04 РЭ СОГЛАСОВАНО: Начальник ОТКиИ В.Л. Лемешев _ 20 г. Начальник отдела маркетинга И.В. Самсонов РАЗРАБОТАНО: _ 20 г. Начальник ОМ Утвердил Ю.В. Гращенков _ О.М. Пшонко _ 20 г. 20 г. Начальник КТО Зав. сектором Н.А. Диваков _ С...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ГОСТ Р СТАНДАРТ 52246– РОССИЙСКОЙ (Проект, вторая редакция) ФЕДЕРАЦИИ ПРОКАТ ЛИСТОВОЙ ГОРЯЧЕОЦИНКОВАННЫЙ Технические условия ISO 3575:2011 (NEQ) ISO 4998:2014 (NEQ) ISO 16163:2012...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ СВИДЕТЕЛЬСТВО об утв е р ж д е н и и типа средств изм ерений RU.C.35.004.A № 42914 Срок действия до 16 июня 2016 г НАИМЕНОВАНИЕ ТИПА СРЕДСТВ ИЗМЕРЕНИИ Блоки питания и преобразования сигналов МИДА-БПП-102-Ех, МИДА-БПП-102К-ЕХ ИЗГОТОВИТЕЛЬ Закрытое акцион...»







 
2019 www.mash.dobrota.biz - «Бесплатная электронная библиотека - онлайн публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.