WWW.MASH.DOBROTA.BIZ
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - онлайн публикации
 

Pages:   || 2 | 3 |

«(19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. A61P 35/00 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/495 (2006.01) 2015.04.30 C07D ...»

-- [ Страница 1 ] --

021126 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61P 35/00 (2006.01)

(45) Дата публикации и выдачи патента

A61K 31/495 (2006.01)

2015.04.30

C07D 401/04 (2006.01)

(21) C07D 401/10 (2006.01) Номер заявки C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) (22) Дата подачи заявки C07D 405/04 (2006.01) 2010.12.21 C07D 405/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 413/10 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 217/24 (2006.01)

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНОНЫ И ХИНАЛИЗОЛИНОНЫ

(54) (31) 61/288,992; PCT/CN2010/078927 Хергових-Лиштван Иоанна, Хольцер (32) 2009.12.22; 2010.11.19 Филипп, Якоби Эдгар, Каллен Йёрг, (33) US; CN Масуя Кейчи, Писсо-Зольдерманн (43) 2013.01.30 Кароль (CH), Рэнь Хайся (CN), Штутц (86) PCT/EP2010/070364 Штефан (CH) (87) WO 2011/076786 2011.06.30 (74) B1

–  –  –

Изобретение относится к замещенным азотсодержащим бициклическим гетероциклам формулы (57) (I), в которой Z обозначает СН2 или N-R4 и X, R1, R2, R4, R6, R7 и n являются такими, как определено в описании. Такие соединения являются подходящими для лечения нарушения или заболевания, которое опосредуется активностью MDM2 и/или MDM4 или их вариантов .

B1 Введение Настоящее изобретение относится к замещенным азотсодержащим бициклическим гетероциклам, способным ингибировать взаимодействие между р53 или его вариантами и MDM2 и/или MDM4 или их вариантами соответственно, предпочтительно связывание с MDM2 и/или MDM4 или их вариантами, к способу получения таких соединений, к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, к применению и способам применения таких соединений для лечения (включая терапию и/или профилактику) и/или к родственным объектам, указанным ниже .

Р53 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями ТР53, р53, ТР73, р73, ТР63, TP73L, р63. MDM2 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX .

Известно, что белок р53 является опухолевым супрессорным белком, который способствует регулированию целостности клеток и предотвращает пролиферацию стойко поврежденных клеток путем инициирования, наряду с другими ответами, остановки роста или апоптоза (контролируемая гибель клеток). Р53 воздействует благодаря тому, что он является фактором транскрипции, способным регулировать ряд генов, которые регулируют, например, клеточный цикл и апоптоз. Поэтому р53 является важным ингибитором клеточного цикла. Такая активность эффективно контролируется с помощью MDM2, важного отрицательного регулятора супрессора опухоли р53. "MDM2" (аббревиатура образована из онкогена "murine double minute 2") означает название гена, а также белок, кодирующийся этим геном. Белок MDM2 действует и как Е3 убиквитинлигаза, которая распознает N-концевой трансактивирующий домен (ТАД) супрессора опухоли р53 и таким образом опосредует зависимое от убиквитина разложение р53, и как ингибитор транскрипционной активации р53 .

Исходный онкоген мышей, который кодирует белок MDM2, первоначально клонировали из измененной линии клеток мышей. Человеческий гомолог этого белка был идентифицирован позднее и иногда он также называется HDM2 (аббревиатура от "human double minute 2") .





В качестве дополнительного подтверждения роли MDM2 как онкогена, показано, что при некоторых типах опухолей человека и пролиферативных заболеваний наблюдается повышение содержания MDM2, включая, в частности, саркомы мягких тканей, рак кости, например остеосаркомы, опухоли молочной железы, рак мочевого пузыря, синдром Ли-Фраумени, опухоль головного мозга, рабдомиосаркому и адренокортикальную карциному и т.п. Другим белком, принадлежащим к семейству MDM2, является MDM4, также известный, как MDMX .

Таким образом, нарушение регуляции отношения MDM2/p53, например, вследствие мутаций, полиморфизма или молекулярных дефектов в пораженных клетках, может обнаруживаться при многих пролиферативных заболеваниях. Вследствие указанных воздействий MDM2 он способен ингибировать активность опухолевого супрессорного белка р53, что приводит к потере р53 его активности, как супрессора опухоли, и ингибированию механизмов регуляции, которые препятствуют неконтролируемой пролиферации клеток. Вследствие этого может происходить неконтролируемая пролиферация, что приводит к образованию опухолей, лейкозам или другим пролиферативным заболеваниям .

Таким образом, необходимы новые лекарственные средства, которые способны препятствовать взаимодействию между р53 и MDM2 или предпочтительно их онкогенными вариантами и таким образом позволять р53 оказывать благоприятное воздействие на неконтролируемый рост опухоли, позволяя ему, например, накапливаться, останавливать клеточный цикл и/или вызывать апоптоз поврежденных клеток .

Краткое описание сущности изобретения Согласно изобретению было установлено, что соединения нового класса замещенных азотсодержащих бициклических гетероциклов являются активными ингибиторами взаимодействия MDM2/p53 (этот термин при использовании в настоящем изобретении включает взаимодействие MDM2/p53 и/или взаимодействие MDM4/p53, предпочтительно взаимодействие Hdm2/p53 и/или Hdm4/p53) и таким образом соответствующие соединения представляют собой новую группу соединений, которые применимы для лечения ряда нарушений, таких как пролиферативные заболевания. Поэтому настоящее изобретение относится к этим соединениям, как лекарственным средствам, а также к другим вариантам осуществления, указанным выше и ниже .

Подробное описание изобретения Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), и/или его таутомер, и/или N-оксид, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или сольват в которой Z обозначает СН2 или N-R4;

- 1X обозначает галоген;

R4 выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

R6 независимо выбран из группы, включающей Н-;

R'O-;

(R')2N-;

R7 независимо выбран из группы, включающей R'O-;

(R')2N-;

каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкенил-;

C3-C12-циклоалкил-;

гетероциклил-;

арил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

арил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-;

гидрокси-C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкилкарбонил-;

амино-C1-C7-алкилкарбонил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

гетероциклил-C1-C7-алкилкарбонил-;

арил-C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C7-алкил-;

арилкарбонил-C1-C7-алкил-;

карбонил-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C7-алкил-;

арилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

- 2галоген-C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-;

циано-;

нитро-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

амино-;

N-C1-C7-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

аминокарбониламино-;

N-C1-C7-алкиламинокарбониламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбониламино-;

C1-C7-алкилкарбониламино-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

n равно 0, 1 или 2;

R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, и указанный фенил, 2-пиридил или 3-пиридил является замещенным в пара-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) группой (R3)2N-Y-, в которой Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и указанный фенил, 2-пиридил или 3-пиридил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

или (В) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, и указанный фенил, 2-пиридил или 3-пиридил является замещенным в пара-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) заместителем, выбранным из группы, включающей циано-;

галоген-;

нитро-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкокси-;

(присоединенный через атом С)гетероциклил-;

- 3где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и где указанный фенил, 2-пиридил и 3-пиридил необязательно содержат 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкоксиприсоединенный через атом С или атом N)гетероциклил-C1-C4-алкил- и гидрокси-C1-C7-алкил-;

или (C) фенил, замещенный в орто-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил, хлор, C1-C7-алкилкарбонил- или C1-C7-алкоксикарбонил-;

(D) (присоединенный через атом С)гетероцикл, выбранный из где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

(Е) пиразин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой (F) пиридазин-3-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 6 группой или (G) пиримидин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой где каждый R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкилкарбонил-;

амино-C1-C7-алкилкарбонил;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

- 4R5O-C3-C12-циклоалкил-;

R5O-C1-C7-алкил-;

R5O-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

R5O-(C1-C7-алкил)-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

R5O-(гидрокси-C1-C7-алкил)-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-СО-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

R5O-C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

(R5)2N-карбонил-C1-C7-алкил-;

R5O-карбонил-C1-C7-алкил-;

арил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-;

арил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

гидрокси-;C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

оксо=;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

амино-;

N-C1-C7-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

гидроксикарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

гетероциклил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-;

каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

- 5C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

гетероциклилкарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-;

гидрокси-C3-C12-циклоалкил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил-;

оксо=;

C1-C7-алкилкарбонил;

C1-C7-алкилсульфонил;

гидрокси-C1-C7-алкил, при условии, что если Z обозначает СН2, n равно 0 или 1 и R1, если он содержится, обозначает ортохлор, a R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-;

пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-;

пара-C1-C3-алкоксифенил-;

пара-галогенфенил-;

пара-нитрофенил-;

пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-;

пара-(гидроксикарбонил)фенил-;

где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из галогена и метила;

тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу .

Если указано соединение или соединения формулы (I), это также дополнительно включает Nоксиды таких соединений, их таутомеры и/или их (предпочтительно фармацевтически приемлемые) соли .

Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот .

При использовании в настоящем изобретении "формула (I)" также означает "формулу I". Эти термины используются взаимозаменяемым образом .

При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный, включая содержащий одно или несколько разветвлений, или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий до 20 атомов углерода. Если не указано иное, алкил означает углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Обычно алкильные группы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода .

При использовании в настоящем изобретении термин "алкенил" означает разветвленный, включая содержащий одно или несколько разветвлений, или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий до 20 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь .

- 6Если не указано иное, алкенил означает углеводородный фрагмент, содержащий от 2 до 16 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются только ими, этенил, пропенил, пропенилен, аллил и 1,4-бутадиенил .

При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или более одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Обычно полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов .

При использовании в настоящем изобретении, если не указано иное, термин "гидроксиалкил" или "гидроксиэтил", "гидроксипропил" и т.п. означает алкил, определенный выше, который замещен одной или большим количеством, предпочтительно одной, гидроксигрупп .

При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" означает йод, бром, хлор или фтор .

В качестве X галоген предпочтительно означает хлор или бром, более предпочтительно хлор. В качестве (В) галоген, как заместитель фенила, 2-пиридила или 3-пиридила предпочтительно означает йод .

При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Обычно алкоксигруппы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода .

При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спирановый полициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода. Если не указано иное, циклоалкил означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Термин "циклоалкил" исключает "арил". Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают октагидроиндил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" предпочтительно означает циклопропил, циклопентил или циклогексил .

Термин "арил" означает ароматическую углеводородную группу, содержащую в кольцевом фрагменте 6-20 атомов углерода. Обычно арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода. Кроме того, термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом. Неограничивающие примеры включают фенил или нафтил. При использовании в настоящем изобретении термин "арил" предпочтительно означает фенил .

При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероциклический" означает ненасыщенное (содержащее в кольце (кольцах) наибольшее возможное количество сопряженных двойных связей, в таком случае он также называется гетероарилом), насыщенное (в таком случае он также называется насыщенным гетероциклилом) или частично насыщенное кольцо или кольцевую систему, например 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему, и содержит по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S также необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца .

В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероциклил означает ненасыщенное, насыщенное или частично насыщенное кольцо или кольцевую систему, содержащую 3-11 или 12 кольцевых атомов и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S также необязательно могут быть окислены и где, если не указано иное, гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. В одном варианте осуществления гетероциклил может содержать 1, 2, 3 или 4 атома N, и/или 1 атом S, и/или 1 атом О .

- 7Примеры гетероциклов включают оксиранил, азиринил, азиридинил, 1,2-оксатиоланил, тиенил, фуранил, тетрагидрофурил, пиранил, тиопиранил, тиантренил, изобензофуранил, бензофуранил, бензоизоксазолил, хроменил, 2Н-пирролил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, бензимидазолил, пиразолил, пиразинил, пиразолидинил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолизинил, азепанил, диазепанил, предпочтительно 1,4диазепанил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, кумарил, триазолил, тетразолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидризохинолил, декагидрохинолил, октагидризохинолил, дибензофуранил, бензотиофенил, дибензотиофенил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил (=хиноксалинил), хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, фуразанил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, хроменил, изохроменил, хроманил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, тиохроменил и изотиохроменил .

В качестве R' термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, имидазолидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил и морфолинил .

В качестве (В) термин "(присоединенный через атом С)гетероциклил-" предпочтительно означает 5членные моноциклические ненасыщенные или частично насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиразолил, имидазол, триазол и тетразол .

В качестве (D) термин "(присоединенный через атом С)гетероциклил-" предпочтительно означает 9-11-членные бициклические ненасыщенные или частично насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, индазолил, индолил, бензоизоксазолил, бензофуранил и бензотиофенил .

В качестве R3 термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-6-членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолидинил, фуранил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиоморфолинил и морфолинил .

В качестве R3, когда два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3членное гетероциклическое кольцо, термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 4-, 5- или 6членные моноциклические ненасыщенные, частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы .

Примеры включают, но не ограничиваются только ими, азетидинил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиоморфолинил и морфолинил .

В качестве R5, когда два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3членное гетероциклическое кольцо, термин "гетероциклил-" предпочтительно означает 5-, 6- или 7членные моноциклические частично насыщенные или насыщенные кольцевые системы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, пирролидинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, тиоморфолинил, морфолинил и диазепанил .

При использовании в настоящем изобретении термин "оксигруппа" означает связывающую группу

-О- .

При использовании в настоящем изобретении все заместители описаны таким образом, чтобы был указан порядок функциональных групп, из которых они состоят. Функциональные группы определены выше в настоящем изобретении. Положение присоединения в зависимости от структуры указано знаком дефиса (-) или знаком равенства (=), где знак равенства указывает на двойную связь, если это является подходящим .

"Присоединенный через атом С" означает присоединенный через атом углерода, например (присоединенный через атом С)гетероциклил- .

"Присоединенный через атом N" означает присоединенный через атом азота, например (присоединенный через атом N)гетероциклил- .

Если в настоящем изобретении не указано иное, то * указывает положение присоединения .

При использовании в настоящем изобретении термин "защищенная гидроксигруппа" означает функциональную гидроксигруппу, содержащую "защитную группу". В объеме настоящего описания только легко удаляющаяся группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если из контекста не следует иное; например, защитная группа может являться частью соединения формулы (I), если это указано специально. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции для их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как J.F.W .

McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в публикации Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, в публикации "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London

- 8and New York 1981, в публикации "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в публикации H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в публикации Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что их можно удалить легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления) .

Термин "и/или его N-оксид, его таутомер и/или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль" предпочтительно означает, что соединение формулы (I) может находиться в чистом виде или в смеси с его N-оксидом, в виде таутомера (например, вследствие таутомерии кетон-енол, лактам-лактим, амид-имидиновая кислота или енамин-имин) или в виде смеси с его таутомером (например, вследствие протекания эквивалентных реакций), или в виде соли соединения формулы (I) и/или в любой из этих форм, или в виде смеси двух или большего количества таких форм .

В настоящем изобретении описаны различные варианты осуществления. Следует понимать, что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления .

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в настоящем изобретении, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), и/или его таутомеру, и/или N-оксиду, и/или фармацевтически приемлемой соли, и/или сольвату, в которой Z обозначает СН2 или N-R4;

X обозначает галоген;

R4 выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

R6 независимо выбран из группы, включающей Н-;

R'O-;

(R')2N-;

R7 независимо выбран из группы, включающей R'O-;

(R')2N-;

каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C6-алкил-;

C1-C6-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкенил-;

C3-C7-циклоалкил-;

гетероциклил-;

арил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

- 9N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

галоген-C1-C4-алкилкарбонил-;

гидрокси-C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкилкарбонил-;

амино-C1-C4-алкилкарбонил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

гетероциклил-C1-C4-алкилкарбонил-;

арил-C1-C4-алкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкил-;

арилкарбонил-C1-C4-алкил-;

карбонил-C1-C4-алкил-;

гидроксикарбонил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-C1-C4-алкил-;

аминокарбонил-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-C1-C4-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкил-;

арилкарбонил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;

каждый R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-;

циано-;

нитро-;

C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

амино-;

N-C1-C4-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-;

аминокарбониламино-;

N-C1-C4-алкиламинокарбониламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбониламино-;

C1-C4 алкилкарбониламино-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

- 10гидрокси-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

n равно 0, 1 или 2;

R2 выбран из группы, включающей:

(А) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил-; или (В) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, содержащих в пара-положении заместитель, выбранный из группы, включающей циано-;

галоген-;

нитро-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

гидроксикарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкокси-;

(присоединенный через атом С)гетероциклил-, где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;

и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

(присоединенный через атом С или атом N)гетероциклил-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-; или (C) фенил, замещенный в орто-положении группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил, хлор, C1-C4-алкилкарбонил- или C1-C4-алкоксикарбонил-;

(D) (присоединенный через атом С)гетероцикл, выбранный из где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

- 11гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

(Е) пиразин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой (F) пиридазин-3-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 6 группой или (G) пиримидин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой где каждый R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкилкарбонил-;

амино-C1-C4-алкилкарбонил;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкилкарбонил;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкил-;

(R5)2N-C1-C4-алкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

R5O-C3-C7-циклоалкил-;

R5O-C1-C4-алкил-;

R5O-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

R5O-(C1-C4-алкил)-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

R5O-(гидрокси-C1-C4-алкил)-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

(R5)2N-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гидроксикарбонил-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

аминокарбонил-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

R5O-C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

(R5)2N-карбонил-C1-C4-алкил-;

R5O-карбонил-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

галоген-C1-C4-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-;

арил-, где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

- 12C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома N и необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

оксо=;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

амино-;

N-C1-C4-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-;

гидроксикарбонилC1-C4-алкоксикарбониламинокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

гетероциклил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-;

C1-C4-алкилкарбонил-N-C1-C4-алкиламино-;

каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-C1-C4-алкил-;

аминокарбонил-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

гетероциклилкарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбониламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-;

C3-C7-циклоалкил-;

гидрокси-C3-C7-циклоалкил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-;

оксо=;

- 13C1-C4-алкилкарбонил;

C1-C4-алкилсульфонил;

гидрокси-C1-C4-алкил;

при условии, что если Z обозначает СН2, n равно 0 или 1 и R1, если он содержится, обозначает ортохлор, a R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-;

пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-;

пара-C1-C3-алкоксифенил-;

пара-галогенфенил-;

пара-нитрофенил-;

пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-;

пара-(гидроксикарбонил)фенил-, где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из галогена и метила;

тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу .

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), и/или его таутомеру, и/или N-оксиду, и/или фармацевтически приемлемой соли, и/или сольвату, в которой Z обозначает СН2 или N-R4;

X обозначает галоген;

R4 выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

R6 независимо выбран из группы, включающей Н-;

R'O-;

(R')2N-;

R7 независимо выбран из группы, включающей R'O-;

(R')2N-;

R' выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкенил-;

C3-C12-циклоалкил-;

гетероциклил-;

арил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

арил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-;

гидрокси-C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкилкарбонил-;

амино-C1-C7-алкилкарбонил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-;

- 14C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

гетероциклил-C1-C7-алкилкарбонил-;

арил-C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C7-алкил-;

арилкарбонил-C1-C7-алкил-;

карбонил-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-C1-C7-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C7-алкил-;

арилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;

R1 выбран из группы, включающей галоген-;

циано-;

нитро-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

амино-;

N-C1-C7-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

n равно от 0 до 2;

R2 выбран из группы, включающей:

(А) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

- 15C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил-; или (В) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, содержащих в пара-положении заместитель, выбранный из группы, включающей циано-;

галоген-;

нитро-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкокси-;

(присоединенный через атом С)гетероциклил-, где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу;

и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил-; или (C) фенил, замещенный в орто-положении группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил или хлор; или (D) (присоединенный через атом С)гетероцикл, выбранный из где Z обозначает 4-6-членное гетероциклическое кольцо, аннелированное с фенилом в пара- и метаположении, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

R5O-C3-C12-циклоалкил-;

R5O-C1-C7-алкил-;

R5O-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

R5O-C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

(R5)2N-карбонил-C1-C7-алкил-;

R5O-карбонил-C1-C7-алкил-;

арил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

- 16C1-C7-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

арилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-;

арил-;

где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

оксо=;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

амино-;

N-C1-C7-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

гидроксикарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-;

C1-C7-алкилкарбонил-N-C1-C7-алкиламино-;

и R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил-;

оксо=;

при условии, что если Z обозначает СН2, n равно 0 и R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-;

пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-;

пара-C1-C3-алкоксифенил-;

пара-галогенфенил-;

пара-нитрофенил-;

пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-;

пара-(гидроксикарбонил)фенил-;

где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя;

тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу .

В другом варианте осуществления Z обозначает СН2 .

В другом варианте осуществления Z обозначает N-R4 .

В другом варианте осуществления Z обозначает N-R4, где R4 выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил- .

В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей R'O-; и R7 выбран из группы, включающей R'O- .

В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н-; и R7 выбран из группы, включающей (R')2N- .

В другом варианте осуществления R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

карбонил-C1-C7-алкил-;

гидроксикарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-C1-C7-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C7-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу .

В другом варианте осуществления R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C2-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу .

- 18В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-;

циано-;

нитро-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкенил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

амино-;

N-C1-C7-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

гидрокси-C1-C7-алкил-;

амино-C1-C7-алкил-;

N-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-C1-C7-алкил- .

В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген-;

циано-;

нитро-;

C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

амино-;

N-C1-C4-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-;

гидрокси-C1-C2-алкил-;

амино-C1-C2-алкил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C2-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C2-алкил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C2-алкил- .

В другом варианте осуществления n равно от 0 до 1 .

В другом варианте осуществления n равно 0 .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-, циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

- 19гидрокси-C1-C4-алкил, где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

R5O-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-карбонил-C1-C7-алкил-;

R5O-карбонил-C1-C7-алкил-;

арил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкил-C1-C7-алкил-;

гетероциклил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C3-C12-циклоалкилкарбонил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил-;

оксо=;

гидрокси-;

амино-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламино-;

гидроксикарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C1-C7-алкилкарбонил-;

C1-C7-алкилкарбониламино-;

R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-C1-C7-алкил-;

аминокарбонил-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкилсульфонил-;

N,N-ди-C1-C7-алкиламинокарбонил-;

C1-C7-алкоксикарбониламино-C1-C7-алкил-;

C1-C7-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-9-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C7-алкил- и оксо= .

- 20В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенный в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Yвыбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил, где R3 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

C3-C12-циклоалкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкил-;

(R5)2N-C1-C7-алкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкил-C1-C2-алкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

арил-C1-C2-алкил-;

гетероциклил-C1-C2-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

гетероциклилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C2-алкил-;

гетероциклил-, где арил, гетероциклил и C3-C12-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

оксо=; или два R3 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-;

оксо=;

гидрокси-;

амино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-;

гидроксикарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-; и R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-C1-C2-алкил-;

аминокарбонил-C1-C2-алкил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбониламино-C1-C2-алкил-;

- 21C1-C4-алкоксикарбонил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О или S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-;

оксо= .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C7-алкил-;

галоген-C1-C7-алкил-;

гидрокси-;

C1-C7-алкокси-;

гидрокси-C1-C7-алкил .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил .

В другом варианте осуществления Z обозначает CH2 или NR4, где R4 обозначает Н или C1-C3-алкил .

Предпочтительно, если Z обозначает СН2 или NH, более предпочтительно СН2 .

В другом варианте осуществления X обозначает хлор или фтор, предпочтительно хлор .

В другом варианте осуществления каждый R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C6-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

аминокарбонил-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

d3-метоксигруппу;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-;

C1-C6-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкенил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-;

арил-, где указанный C3-C7-циклоалкил (включая C3-C7-циклоалкильный заместитель в C3-C7-циклоалкилC1-C4-алкиле-) необязательно замещен гидроксигруппой или метилом и где арил (включая содержащийся в арил-C1-C4-алкиле-) и гетероциклил (включая содержащийся в гетероциклил-C1-C4-алкиле- и гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкиле-) необязательно содержат 1 или 2 C1-C4-алкильных заместителя .

В другом варианте осуществления по меньшей мере один R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C6-алкил- .

В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н-;

R'O-;

(R')2N-, где R' независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкил-;

гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

d3-метоксигруппу, где гетероциклил в гетероциклил-C1-C4-алкиле- и гетероциклилкарбонил-C1-C4-алкиленеобязательно содержит 1 или 2 C1-C4-алкильных заместителя .

В другом варианте осуществления R7 независимо выбран из группы, включающей R'O- и (R')2N-, где R' независимо выбран из группы, включающей C1-C6-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

амино-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-;

C1-C6-алкенил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-, где указанный C3-C7-циклоалкильный или C3-C7-циклоалкильный заместитель в C3-C7-циклоалкилC1-C4-алкиле- необязательно замещен гидроксигруппой .

Предпочтительно, если R6 обозначает R'O- .

Предпочтительно, если R7 обозначает R'O- .

В другом варианте осуществления R' обозначает C1-C6-алкил- .

В другом варианте осуществления R1 независимо выбран из группы, включающей галоген;

нитро-;

C1-C4-алкил;

C1-C4-алкокси-;

аминогруппу;

N-C1-C4-алкиламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламино-;

аминокарбониламино-;

N-C1-C4-алкиламинокарбониламино-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбониламино-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C1-C4 алкилкарбониламино-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

- 23амино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбониламино-C1-C4-алкил- и N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил- .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей:

(А) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

(В) фенил, 2-пиридил или 3-пиридил, содержащих в пара-положении заместитель, выбранный из группы, включающей циано-;

галоген-;

нитро-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

гидроксикарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкокси-;

(присоединенный через атом С)гетероциклил-, где (присоединенный через атом С)гетероциклил является незамещенным или содержит 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

(присоединенный через атом С или атом N)гетероциклил-C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-; или (С) фенил, замещенный в орто-положении группой R3O- и содержащий в пара- или мета-положении заместитель, выбранный из группы, включающей метил, хлор, C1-C4-алкилкарбонил- или C1-C4-алкоксикарбонил- .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), или (R3)2N-Y- выбран из и необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил- .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), и необязательно содержащих 1-2 дополнительных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

циано-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

гидрокси-;

C1-C4-алкокси-;

гидрокси-C1-C4-алкил- .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где фенил, 2пиридил или 3-пиридил не содержат дополнительных заместителей .

В другом варианте осуществления каждый R3 независимо выбран из группы, включающей C1-C4-алкил-;

C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

(R5)2H-C3-C7-циклоалкил-;

(R5)2H-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

(R5)2H-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

арил-;

гетероциклил-;

C3-C7-циклоалкил-, где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил- и оксо= .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 выбран из группы, включающей C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

гетероциклил-C1-C4-алкил-;

арил-C1-C4-алкил-;

(R5)2N-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-;

(R5)2N-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-, где арил, гетероциклил и C3-C7-циклоалкил являются незамещенными или содержат 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген-;

C1-C4-алкил-;

галоген-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-и оксо= .

В другом варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2-пиридил или 3пиридил, замещенный в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь), где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, и другой R3 выбран из группы, включающей (R5)2H-C3-C7циклоалкил-C1-C4-алкил- и (R5)2H-СО-C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил-, и два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-;

оксо=;

C1-C4-алкилкарбонил;

C1-C4-алкилсульфонил и гидрокси-C1-C4-алкил .

В предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей (А) фенил, 2пиридил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 обозначает (R5)2N-циклогексил-C1-C2-алкил-, и где два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный гетероатом N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-, предпочтительно метил;

оксо=;

C1-C4-алкилкарбонил;

C1-C4-алкилсульфонил и гидрокси-C1-C4-алкил .

В более предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей фенил или 3-пиридил, замещенные в пара-положении группой (R3)2N-Y-, где Y отсутствует (связь) и где один R3 обозначает C1-C4-алкил-, предпочтительно метил, а другой R3 обозначает (R5)2N-циклогексилметил-, где два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 дополнительный гетероатом N, указанное гетероциклическое кольцо замещено по атому углерода оксогруппой и необязательно замещено по атому N метилом. Предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо представляет собой пиперазинил. Предпочтительно, если циклогексильное кольцо замещено в положениях 1 и 4. Предпочтительно, если такой заместитель находится в трансположении .

В другом варианте осуществления каждый R5 независимо выбран из группы, включающей Н-;

C1-C4-алкил-;

гидрокси-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилкарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-C1-C4-алкил-;

аминокарбонил-C1-C4-алкил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкилсульфонил-;

аминосульфонил-;

N-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламиносульфонил-;

гетероциклилкарбонил-;

аминокарбонил-;

N-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

N,N-ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-;

C3-C7-циклоалкилкарбонил-;

C1-C4-алкоксикарбониламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-N-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил-;

C1-C4-алкоксикарбонил-;

C3-C7-циклоалкил-;

гидрокси-C3-C7-циклоалкил-; или два R5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1, 2, 3 или 4 дополнительных гетероатома N и/или необязательно содержащее атом О и/или атом S, указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4-алкил-;

оксо=;

- 26C1-C4-алкилкарбонил;

C1-C4-алкилсульфонил;

гидрокси-C1-C4-алкил .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описанном в настоящем изобретении, если содержатся два заместителя R3 и они не объединяются с образованием кольца, то по меньшей мере один заместитель R3 выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксикарбонил и C1-C4-алкилкарбонил. Предпочтительно, если по меньшей мере один заместитель R3 выбран из группы, включающей Н, метил и этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления по меньшей мере один R3 обозначает C1-C7-алкил-, предпочтительно C1-C4-алкил-, предпочтительно метил .

В другом варианте осуществления, если R3 включает циклогексилалкильную группу, которая дополнительно содержит один заместитель у кольцевого атома циклогексила, заместитель циклогексила предпочтительно находится в положениях 1 и 4. Такая схема замещения в качестве примера проиллюстрирована ниже и не ограничивается приведенным конкретным примером В другом варианте осуществления такой заместитель находится в транс-положении. Пример такой стереохимической конфигурации приведен ниже и не ограничивается приведенным конкретным примером В другом варианте осуществления соединение формулы (I) обладает приведенной ниже стереохимической конфигурацией В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей Н, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (изопропоксигруппу или н-пропокси), бутоксигруппу (предпочтительно изобутоксигруппу), морфолин-4-илэтоксигруппу, аминоэтоксигруппу, 4-метилпиперазин-1илкарбонилметоксигруппу, диметиламиноэтоксигруппу, диметиламинопропоксигруппу, гидроксиэтоксигруппу, гидроксипропоксигруппу, дилметиламинокарбонилметоксигруппу, метиламинокарбонилметоксигруппу и d3-метоксигруппу. Предпочтительно, если R6 обозначает метоксигруппу .

В другом варианте осуществления R7 выбран из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, бутоксигруппу (включая изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, (R)-втор-бутоксигруппу, (S)-вторбутоксигруппу), пропоксигруппу (включая изопропоксигруппу, н-пропокси), циклопропилметоксигруппу, циклопентилоксигруппу, морфолинил-4-илпропоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 3-диметиламинопропоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, 3-аминопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 3-амино-1-метилпропоксигруппу, циклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, 2-метокси-1-метилэтоксигруппу (включая, в частности, (R) 2-метокси-1-метилэтокси), 1,3-диметил-бутенилоксигруппу, 1-метил-бут-3-енилоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, (R) тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, (S) тетрагидрофуран-2илметоксигруппу, (R)-2-метоксипропоксигруппу, 2-метокси-1-метилэтоксигруппу, 1-гидроксициклопропилметоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, оксетан-2-илметоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, изопропиламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, изопропилпропиламиногруппу, (диметиламиноэтил)изопропиламиногруппу, (метилкарбониламиноэтил)изопропиламиногруппу, изобутиламиногруппу, циклопентилметиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, бутиламиногруппу (включая втор-бутиламиногруппу), циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, пропиламиногруппу, этиламиногруппу, бензиламиногруппу, циклопропилметиламиногруппу, циклогексилметиламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, (метилкарбонил)изопропиламиногруппу, (этилкарбонил)изопропиламиногруппу, (изопропил)метиламиногруппу и (изопропил)этиламиногруппу. Предпочтительно, если R7 обозначает изопропоксигруппу .

В предпочтительном варианте осуществления n равно 0 .

В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, метоксигруппу, бром, нитрогруппу, аминогруппу, аминокарбониламино-, метиламинокарбониламино-, метиламинокарбонил-, метилкарбониламино-, этиламинокарбониламино-, этилкарбониламино-, (этил)метиламино-, диметиламино-, аминокарбонил-, гидроксиметил-, аминометил-, метилкарбониламинометил-, метиламинометил .

В предпочтительном варианте осуществления R2 выбран из группы, включающей:

(A)i фенил, содержащий следующие заместители: 4-диметиламино-, 4-метиламино-, 4-морфолин-4ил-, 4-пирролидин-1-ил-, 4-диметиламино-2-метоксигруппу, 2-метокси-4-метил-, 2-метокси-4-морфолинил-, 4-диметиламино-2-метокси-, 4-диметиламино-2-метил-, 4-(N-метил-N-пиридин-4-илметиламино)-, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-, 4-пиразол-1-ил-, 4-метилкарбониламино-, 4-(2-оксоазетидин-1-ил)-, 4-(Nметил-N-этиламино)карбонил-, 4-(пиперидин-1-карбонил)-, 4-метиламинокарбонил, 4-диэтиламинокарбонил-, 4-диметиламинокарбонил, 4-(пирролидин-1-карбонил)-, 4-аминокарбонил-, 4-(N-метилN-пиридин-4-иламинокарбонил)-, 4-(N-пиридин-4-иламинокарбонил)-, 4-(N-пиридин-3-иламинокарбонил)-, 4-гидроксиметил, 4-N-метилкарбонил-N-метиламино-, 4-(N-метилкарбонил-Nциклопентилметиламино)-, 4-(N-метил-N-пиперидин-3-илметиламино)-, 4-[метил-(1-метилпиперидин-3илметил)амино]-, 4-(N-метил-N-пиперидин-4-илметиламино)-, 4-[(1-ацетилпиперидин-4илметил)метиламино]-, 4-[(1-метансульфонилпиперидин-4-илметил)метиламино]-, 4-[(4-аминоциклогексилметил)метиламино]-, 4-[(4-этиламиноциклогексилметил)метиламино]-, 4-{[4-(этилметиламино)циклогексилметил]метиламино}-,4-диэтиламиногруппу, 4-(N-циклопентилметил-N-метиламино)-, 4-(N-изопропил-N-метиламино)-, 4-(N-циклопентил-N-метиламино)-, 4-(N-циклогексил-N-метиламино)-, 4-(N-втор-бутил-N-метиламино)-, 4-(N-циклопропилметил-N-метиламино)-, 4-(N-циклогексилметил-Nметиламино)-, 4-(N-изобутил-N-метиламино)-, 4-(N-бензил-N-метиламино)-, 4-(N-этил-N-метиламино)-, 4-этиламино-, 4-дипропиламино-, 4-(N-циклобутил-N-метиламино)-, 4-[(2-фторбензил)метиламино]-, 4-[(2,3-дифторбензил)метиламино]-, 4-[метил-(3-трифторметилбензил)амино]-, 4-[метил-(4-трифторметилбензил)амино]-, 4-[(3-фторбензил)метиламино]-, 4-(N-метил-N-пиридин-3-илметиламино)-, 4-[(4фторбензил)метиламино]-, 4-[(3,4-дифторбензил)метиламино]-, 4-[(пиридин-4-илметил)амино]-, 4-(Nциклопропилметил-N-пиридин-4-илметиламино)-, 4-(N-этил-N-пиридин-4-илметиламино)-, 4-[(2морфолин-4-илэтил)пиридин-4-илметиламино]-, 4-(N-метил-N-пиримидин-4-илметиламино)-, 4-[(3фторпиридин-4-илметил)метиламино]-, 4-(N-метил-N-тиофен-3-илметиламино)-, 4-[метил-(3-метил-3Нимидазол-4-илметил)амино]-, 4-(N-фуран-3-илметил-N-метиламино)-, 4-[метил-(2-морфолин-4илэтил)амино]-, 4-[метил-(1-метилпиперидин-4-илметил)амино]-, 4-[метил-(4-пропиламиноциклогексилметил)амино]-, 4-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-, 4-[(4-аминоциклогексилметил)метиламино]-, 4-[(4-диметиламиноциклогексилметил)этиламино]-, 4-[метил-(4-пирролидин-1илциклогексилметил)амино]-, 4-[метил-(4-пиперидин-1-илциклогексилметил)амино]-[4метилпиперидин-4-илметиламино)-, 4-{метил-[4-(3-метил-4-оксоимидазолидин-1ил)циклогексилметил]амино}-, 4-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-, 4-(3-амино-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-, 4диметил-1Н-пиразол-4-ил)-, 4-(1-пирролидин-1-илэтил)-, 4-(1-морфолин-4-илэтил)-, 4-(1гидроксиэтил)-, 4-[1-(пиперидин-4-иламино)этил]-, 4-[1-(N-пиперидин-4-ил-N-метилкарбониламино)этил]-, 4-[1-(N-метил-N-пиперидин-4-иламино)этил]-, 4-{1-[(4-диметиламиноциклогексил)метиламино]этил}-, 4-[1-(4-аминоциклогексиламино)этил]-, 4-[1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этил]-, 4-{1-[4-(изопропилметиламино)пиперидин-1-ил]этил}-, 4-(1-диметиламиноэтил)-, 4-[1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-, 4-[1-(2-диметиламиноэтиламино)этил]-, 4-[1-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-, 4-[1-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-, 4-[1-((S)-3-гидроксипиперидин-1ил)этил]-, 4-[1-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-, 4-(1-тиоморфолин-4-илэтил)-, 4-(1-N-изобутил-Nметилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-пропил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-изопропил-Nметилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклопропил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклогексилметил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклопентил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-Nциклогексил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклопропилметил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклопентилметил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-бензил-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-циклобутил-N-метилкарбониламинолтил)-, 4-(1-N-пирролидин-3-карбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(1-N-цис-4-аминоциклогексанкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(1-N-транс-4-аминоциклогексанкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(1-N-4-диметиламиноциклогексанкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(1-N-4диметиламиноциклопентанкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(1-N-1-метилпирролидин-3-илкарбонил-Nэтиламиноэтил)-, 4-(1-N-4-диметиламиноциклогексанкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-[1-(пиперидин-3иламино)этил]-, 4-(1-N-(2-аминоэтил)-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-(2-диметиламиноэтил)-Nметилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-(3-аминопропил)-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-(1-N-(3диметиламинопропил)-N-метилкарбониламиноэтил)-, 4-[1-(N-этил-N-пиперидин-4-иламино)этил]-, 4-[1-(3-аминопиперидин-1-ил)этил]-, 4-[1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-, 4-[1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-, 4-[1-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этил]- [1-(4-диэтиламинопиперидин-1ил)этил]-, 4-[1-(3-оксоморфолин-4-ил)этил]-, 4-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-, 4-(Nметил-N-этиламинокарбонил)-, 4-(N-циклопропилметил-N-метиламино)-, 4-(2-оксоазетидин-1-ил)-, 4-(1N-метилкарбонил-N-этиламиноэтил)-, 4-(морфолин-4-илциклогексилметил)амино]-, 4-(морфолин-4илциклогексилметил)метиламино]-, 4-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-3-метил-, 4-[(4диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-3-фтор-, 4-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-2-метокси-, 4-[1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-, 4-[1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этил]-, 4диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-, 4-[(-4-диметиламиноциклогексилметил)этиламино]-, 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-, 4-[2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метил-2оксоэтил]-, 4-имидазол-1-илметил-, 4-(N-трифторметилкарбонил-N-метиламино)-, 4-[1-(2оксопиперазин-1-ил)этил]-, 4-(2-гидроксиэтил)-2-оксопиперазин-1-ил]этил}-, 4-[1-(метилкарбониламино)этил]-, 4-[1-(метоксиметилкарбониламино)этил]-, 4-[1-(диметиламинометилкарбониламино)этил]-, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)-, 4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)- или 4-(3-амино-5-этил-1Нпиразол-4-ил)-; или R2 выбран из группы, включающей фенил, замещенный 2-фтором или 3-фтором и замещенный в пара-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) или R2 выбран из группы, включающей фенил, замещенный в орто-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) метоксигруппой и замещенный в пара-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона) или R2 обозначает фенил, замещенный в пара-положении (относительно изохинолинона или хиназолинона)

- 29предпочтительно (A)ii или R2 обозначает 2-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный 5-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]-, 5-[(4-аминоциклогексилметил)амино]-,

- 36предпочтительно (A)iii или R2 обозначает 3-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный 6-[(4-диметиламиноциклогексилметил)метиламино]- или 6-[(3-гидроксициклобутилметил)метиламино]-, или R2 обозначает 3-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в 6положении 6-{метил-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексилметил]амино}-, 6-{метил-[4-(2оксоимидазолидин-1-ил)циклогексилметил]амино}-,

- 37предпочтительно или R2 обозначает 3-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный 2 фтор-6B)i или R2 обозначает фенил, содержащий следующие заместители: 4-метоксигруппу, 4цианогруппу, 3,4-диметил, 2,4-диметил, 4-метокси-2-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2,4-диметокси-, 3,4дихлор-, 4-метил-, 3,4-диметоксигруппу, 2-метокси-4-метил-, 4-(1Н-пиразол-4-ил)-, 4-(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-, (B)ii или R2 обозначает 2-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный 4-метилом, (B)iii или R2 обозначает 3-пиридил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный 4-метилом, (C) или R2 обозначает фенил, содержащий следующие заместители: 4-метил-2-(3-морфолин-4илпропокси)-, 4-метил-2-гидроксикарбонилметокси-, 2-метокси-5-метил-, 4-метил-2-(2Н-тетразол-5илметокси)-, 4-метил-2-(тиазол-5-илметокси)-, 4-метоксикарбонил-2-тетразол-5-илметоксигруппу, 4метоксикарбонил-2-метоксигруппу, 4-метоксикарбонил-2-тиазол-5-илметокси)-, 4-метил-2-(2-морфолинилэтокси), 2-(3-диметиламинопропокси)-4-метил-, 4-метил-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-, 4метил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-, 2-метоксикарбонилметокси-5-хлор-, 2-гидроксикарбонил-метокси-5-хлор-, 5-хлор-2-(2-диметиламиноэтокси)-, 5-хлор-2-(3-морфолин-4-илпропокси)-, 5хлор-2-(2-морфолин-4-илэтокси)-, 5-хлор-2-(3-диметиламинопропокси)-, 5-хлор-2-(3-гидроксипропокси)или 5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-, (D) или R2 обозначает (присоединенный через атом С)гетероцикл, выбранный из бензофуран-5-ила и 1-метил-1Н-индазол-5-ила, (E) или R2 обозначает пиразин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой

- 38F) или R2 обозначает пиридазин-3-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 6 группой (G) или R2 обозначает пиримидин-2-ил (относительно изохинолинона или хиназолинона), замещенный в положении 5 группой В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, описанному в настоящем изобретении, при условии, что если Z обозначает СН2, n равно 0 или 1, так что если n равно 1, то R1 обозначает орто-хлор, a R2 выбран из группы, включающей пара-C1-C3-алкилфенил-;

пара-(галоген-C1-C3-алкил)фенил-;

пара-C1-C3-алкоксифенил-;

пара-галогенфенил-;

пара-нитрофенил-;

пара-(C1-C3-алкоксикарбонил)фенил-;

пара-(гидроксикарбонил)фенил-, где фенил необязательно содержит 1-2 дополнительных заместителя, независимо выбранных из галогена и метила;

тогда R6 и R7, оба, не обозначают этоксигруппу или метоксигруппу .

Как уже было отмечено выше, р53 означает сам белок человека, описанный в публикации Matlashewski et al. в EMBO J. 3, 3257-62 (1984), или родственные представители семейства (например, р73, описанный в публикации Kaghad et al. в Cell 90, 809-19 (1997) и р63, описанный в публикации Yang et al. в Mol Cell 2, 305-16 (1998)) (в настоящем изобретении они также называются р53 дикого типа) или любой из их вариантов (например, сплайсинговый вариант, мутант, фрагмент или изоформу, образовавшуюся вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или большего количества, например от 1 до 200 аминокислот), который все еще сохраняет предпочтительно не менее 1%, более предпочтительно не менее 5%, еще более предпочтительно не менее 10, 20, 30, 40, 50% или более 50% активности р53 по подавлению роста, например по данным исследования подавления роста, описанного в публикации Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994), и совпадение аминокислотной последовательности с соответствующей полной последовательностью р53 дикого типа составляет не менее 20%, более предпочтительно не менее 25%, например совпадение с его частичной последовательностью составляет не менее 90%. Если не указано иное, р53 обычно означает ТР53, р53, ТР73, р73, ТР63, TP73L, р63 или их варианты соответственно, определенные выше .

Как уже было отмечено выше, MDM2 (в особенности, если он упоминается, как MDM2 или его варианты) обычно означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, или их варианты. MDM4 (в особенности, если он упоминается, как MDM2 или его варианты) означает все гены и/или кодирующиеся ими белки, обладающие названиями MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX, или их варианты .

MDM2 предпочтительно означает MDM2, описанный в публикации ЕМВО J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991, его варианты означают его варианты, которые все еще связываются с р53 по данным исследования, проводимого по методике, описанной ниже (например, сплайсинговый вариант, изоформу, фрагмент, мутант или онкоген, образовавшийся вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или большего количества, например, от 1 до 430 аминокислот), соответствующие полноразмерным белкам, как это описано в первоначальной публикации, обладающие сродством MDM2 к р53, предпочтительно составляющим не менее 0,5%, более предпочтительно не менее 5, 10, 20, 30, 40% или наиболее предпочтительно 50% или более, и обладающие совпадением аминокислотной последовательности с последовательностью MDM2 или HDM2, составляющей не менее 20%, более предпочтительно не менее 25%, как это описано в первоначальной публикации или как специально указано ниже. Если не указано иное, MDM2 обычно означает MDM2, Mdm2, HDM2 или Hdm2 или их варианты соответственно, определенные выше .

MDM4 предпочтительно означает MDM4, описанный в публикации Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997, его варианты означают его варианты, которые все еще связываются с р53 по данным исследования, проводимого по методике, описанной ниже (например, сплайсинговый вариант, изоформу, фрагмент, мутант или онкоген, образовавшийся вследствие делеции, вставки и/или обмена одной или большего количества, например от 1 до 430 аминокислот), соответствующие полноразмерным белкам, как это описано в первоначальной публикации, обладающие сродством MDM4 к р53, предпочтительно составляющим не менее 0,5%, более предпочтительно не менее 5, 10, 20, 30, 40% или наиболее предпочтительно 50% или более, и обладающие совпадением аминокислотной последовательности с последовательностью MDM4, MDMX, HDM4 или HDM2, составляющей не менее 20%, более предпочтительно не менее 25%, как это описано в первоначальной публикации или как специально указано ниже. Если не указано иное, MDM4 обычно означает MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX или HdmX или их варианты соответственно, определенные выше .

Выраженное в процентах совпадение аминокислотных последовательностей белка и его вариантов, также часто называемое гомологией, предпочтительно определяют с помощью программного обеспечения, обычно использующегося для этой цели, такого как программное обеспечение Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Reseach Park, Madison Wisconsin, USA), в котором используют алгоритм, описанный в публикации Smith and Waterman (Adv .

Appl. Math. 2: 482-489 (1981)), предпочтительно с использованием поиска родственных делеций при штрафе на открытие делеций, равном 12, и штрафе на продолжение делеций, равном 1 .

При использовании в настоящем изобретении "его варианты" означает один или более вариантов .

Протоонкоген представляет собой нормальный ген, который может стать онкогеном вследствие мутации или усиленного экспрессирования. Протоонкогены кодируют белки, которые способствуют регулированию роста и дифференциации клеток. Протоонкогены часто участвуют в передаче сигналов и выработке митогенных сигналов, обычно посредством их белковых продуктов. После активации протоонкоген (или его продукт) становится опухолеиндуцирующим агентом, онкогеном .

Соединения формулы (I) могут существовать в различных изомерных формах. При использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или "стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость пояризации света при длине волны линии D натрия (право- или левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или трансконфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы .

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп .

Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат .

Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п .

Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями .

Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, аммониевые основания и основания металлов групп 1-12 Периодической системы элементов. В некоторых вариантах осуществления соли образуют с литием, натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния .

Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин .

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам .

Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .

Для целей выделения или очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения .

Вследствие близкого родства новых соединений формулы (I) в свободной форме с соединениями в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации новых соединений, любое указание на соединения или соединение формулы (I) выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать и как указание на соединение в свободной форме и/или также на одну или более его солей, если это является подходящим и целесообразным, а также на один или более сольватов, например гидратов .

Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченные соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов заменены на атомы, обладающие указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С, и 14С. Такие изотопно меченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14С), кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или

Н) в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым на схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно меченый реагент .

- 41Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н или D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения in vivo либо возможностью использования меньших доз или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе .

Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%) .

Изотопно меченные соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах и синтезах с использованием изотопно меченного реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента .

Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых кристаллизационный растворитель может быть изотопно замещенным, например D2O, d6ацетон, d6-ДМСО .

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I) по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы (I) с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Поэтому настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I) .

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях .

"Комбинация" означает фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме или набор компонентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и компонент комбинации можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, предпочтительно так, чтобы эти промежутки времени позволяли компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие .

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчению симптомов, облегчению протекания патологических состояний, замедлению или задержке прогрессирования заболевания или предупреждению заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1), по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого нарушением регуляции отношения p53/MDM2 или (ii) связанного с нарушением регуляции отношения p53/MDM2, или (iii) характеризующегося нарушением регуляции отношения MDM2/p53; или (2) для уменьшения или ингибирования активности взаимодействия p53/MDM2. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или в ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования взаимодействия p53/MDM2 .

При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек .

При использовании в настоящем изобретении термин "ингибировать", "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома либо нарушения или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса .

При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения .

При использовании в настоящем изобретении субъект "нуждается в" лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни .

При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту .

Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения .

Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис-(Z)- или транс-(Е)-форме .

Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей .

Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, по методике, известной специалистам в данной области техники, можно разделить на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой; и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами .

Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента .

- 43Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде их солей или в виде их пролекарственных производных .

Если в одной молекуле содержатся и основная группа, и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы .

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители; см. публикацию The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением и содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью .

Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание и/или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и количества побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров (а) гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) карбоксигрупп с липофильными спиртами (например, со спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатическими спиртами) .

Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот, Sацилпроизводные тиолов и О-ацилпроизводные спиртов или фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Подходящими пролекарствами часто являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, которые посредством сольволиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как омега-(амино, моно- или ди-низш. алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, альфа-(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования производных арилкарбонилоксиметила, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Для пролекарств низш. алкил означает C1C6-алкил .

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации .

Вторым объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим (т.е. содержащим или заключающим в себе) соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, и один или более фармацевтически приемлемых носителей/инертных наполнителей;

фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых носителей/инертных наполнителей .

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме (включая, но не ограничиваясь только ими, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но не ограничиваясь только ими, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п .

Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:

a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;

b) смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также

c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости

d) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси и/или

e) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители .

На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие .

Композиции, подходящие для перорального введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, готовят по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом .

Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или добавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции готовят по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента .

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения

- 45представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно совместно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства закрепления устройства на коже .

Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу и в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования в качестве профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты .

При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента .

Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений .

Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки .

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или более агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, или солевые буферные агенты и т.п .

Третьим объектом настоящего изобретения является применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими характеристиками, описанными выше и ниже в настоящем изобретении. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), определенному в настоящем изобретении, в качестве фармацевтического средства/предназначенному для применения в качестве фармацевтического средства;

соединению формулы (I), определенному в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства/предназначенному для применения в качестве лекарственного средства;

соединению формулы (I), определенному в настоящем изобретении, предназначенному для лечения/предназначенному для применения для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для опосредования активности MDM2 и/или MDM4;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей пролиферативное нарушение или заболевание;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для лечения нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей нарушение или заболевание, в котором участвует иммунная система;

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для лечения пролиферативного нарушения или заболевания, выбранного из группы, включающей раковые или опухолевые заболевания, такие как доброкачественные или злокачественные опухоли, саркома, такая как липосаркома, рабдомиосаркома или рак кости, например остеосаркома, карцинома, такая как карцинома головного мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища или щитовидной железы, глиобластома, множественная миелома, рак желудочно-кишечного тракта, в особенности карцинома толстой кишки или колоректальная аденома, опухоль головы и шеи, меланома, гиперплазия предстательной железы, неоплазия, неоплазия эпителиального характера, лейкоз или лимфома, такая как В- или Т-клеточная, и метастазирования в другие органы, вирусные инфекции (например, герпес, папиллома, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), саркома Капоши, вирусный гепатит);

применению соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, для лечения нарушения или заболевания, в котором участвует иммунная система, выбранного из группы, включающей аутоиммунные заболевания или иммунные заболевания, возникающие вследствие трансплантации (такие как ревматоидный артрит, "трансплантант против хозяина", системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, полимиозит), хронические воспалительные патологические состояния, такие как астма, остеоартрит, атеросклероз, болезнь Крона, или воспалительные или аллергические патологические состояния кожи, например псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, гнездная алопеция, полиморфная эритема, герпетиформный дерматит, склеродермия, витилиго, аллергический васкулит, уртикария, буллезный пемфигоид, пемфигус, приобретенный буллезный эпидермолиз, или другие воспалительные или аллергические патологические состояния кожи, гиперпролиферативные нарушения (например, синдром Ли-Фраумени);

способу модулирования активности MDM2 и/или MDM4 у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве;

способу лечения нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4, включающему стадию введения субъекту соединения формулы (I), определенного в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве;

способу модификации активности MDM2 и/или MDM4 в клетке, включающему взаимодействие указанной клетки с соединением формулы (I), определенным в настоящем изобретении, в эффективном количестве .

Согласно изобретению совершенно неожиданно было установлено, что соединения формулы (I) обладают благоприятными фармакологическими характеристиками и нарушают связывающее взаимодействие (в настоящем изобретении также называющееся взаимодействием p53/MDM2 и p53/MDM4 или только взаимодействием p53/MDM2) между р53, с одной стороны, и MDM2 и/или MDM4 или их вариантами (в особенности онкогенными), которые все еще способны связываться с р53, с другой стороны .

Эффективность соединений формулы (I) и их солей как модуляторов, влияющих на взаимодействие, можно продемонстрировать так, как описано в WO98/01467 (который в особенности в отношение исследований включен в настоящее изобретение в качестве ссылки) или предпочтительно следующим образом .

Исследование переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) .

Ингибирование взаимодействий p53-Hdm2 и p53-Hdm4 исследуют с помощью переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Перенос энергии флуоресценции (или ферстеровский перенос энергии) представляет собой перенос энергии между флуоресцентными молекулами, донором и акцептором. Для проведения этого исследования используют белок MDM2 (аминокислоты 2-188) и белок MDM4 (аминокислоты 2-185), меченный С-концевым биотиновым фрагментом, в комбинации с меченным европием стрептавидином (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA), который выступает в качестве флуорофора-донора. Меченный посредством Су5 пептид, полученный из р53, Cy5-TFSDLWKLL (p53 аа18-26), является акцептором энергии. После возбуждения молекулы донора при 340 нм связывающее взаимодействие между MDM2 или MDM4 и пептидом р53 индуцирует перенос энергии и усиливает сигнал при длине волны испускания акцептора, равной 665 нм. Нарушение образования комплекса p53-MDM2 или p53-MDM4 вследствие присоединения молекулы ингибитора к сайту связывания р53 у MDM2 или MDM4 приводит к усилению испускания донора при 615 нм. Результаты анализа, полученные с помощью радиометрического исследования FRET, рассчитывают по необработанным данным для двух отдельных сигналов флуоресценции, измеренных в режиме с разрешением по времени (скорость счета 665 нм/скорость счета 615 нм1000) .

Исследование проводят в белых 1536-луночных планшетах для микротитрования (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany) при конечном объеме, равном 3,1 мкл, путем объединения 100 нл соединений, разведенных смесью 90% ДМСО/10% Н2О (конечная концентрация ДМСО 3,2%), с 2 мкл меченого европием стрептавидина (конечная концентрация 2,5 нМ) в буфере для проведения реакции (ЗФФ, 125 мМ NaCl, 0,001% Novexin (состоит из углеводородных полимеров (полимеры Novexin), разработан для повышения растворимости и стабильности белков; Novexin Ltd., Cambridgeshire, United Kingdom), желатин 0,01%, 0,2% Pluronic (блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, BASF, Ludwigshafen, Germany), 1 мМ ДТТ), затем добавляют 0,5 мкл MDM2-Bio или MDM4-Bio, разведенных буфером для анализа (конечная концентрация 10 нМ). Раствор предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 0,5 мкл пептида Су5-р53 в буфере для анализа (конечная концентрация 20 нМ). Инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем планшеты считывают. Для исследования образцов используют многорежимное устройство считывания микропланшетов Analyst GT (Molecular Devices) при следующих настройках: дихроическое зеркало 380 нм, возбуждение 330 нм, испускание донора 615 нм и испускание акцептора 665 нм. Значения IC50 рассчитывают путем аппроксимации кривых с помощью программного обеспечения XLfit. Если не указано иное, то реагенты приобретают у фирмы Sigma Chemical Co, St. Louis, МО, USA .

Настоящее изобретение также относится к новым аспектам описанных выше исследований .

Предпочтительно, если соединения, описанные в настоящем изобретении, ингибируют взаимодействие p53-Hdm2 и взаимодействие p53-Hdm4 со значениями IC50, равными от 0,0003 до 100 мкМ, предпочтительно от 0,0003 до 25 мкМ .

Данные по ингибированию p53-Hdm2 и p53-Hdm4 типичными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, представлены в табл. 2, приведенной ниже в настоящем изобретении .

Вследствие своего ингибирующего воздействия на взаимодействие p53/MDM2 и/или p53/MDM4 соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли применимы для лечения патологических состояний, которые опосредованы активностью (включая нормальную активность или предпочтительно сверхактивность) MDM2 и/или MDM4, или их вариантов соответственно, как это описано, таких как пролиферативные и/или воспалительные патологические состояния, например, путем активации взаимодействия P53/MDM2, и/или которые являются чувствительными (что означает предпочтительно терапевтически благоприятным образом) к ингибированию взаимодействия p53/MDM2, наиболее предпочтительно заболевания или нарушения, указанного ниже в настоящем изобретении .

Предпочтительным является соединение формулы (I), предназначенное для применения, или его применение для лечения заболевания или нарушения, которое поддается лечению соединением формулы (I), предпочтительно выбранного из числа заболеваний, обусловленных нарушением регуляции клеточного цикла или предпочтительно апоптозом: например, заболеваний, в которых участвует иммунная система, например аутоиммунных заболеваний или иммунных заболеваний, возникающих вследствие трансплантации (таких как ревматоидный артрит, "трансплантант против хозяина", системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, полимиозит), хронических воспалительных патологических состояний, таких как астма, остеоартрит, атеросклероз, болезнь Крона, или воспалительных или аллергических патологических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, гнездной алопеции, полиморфной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, уртикарии, буллезного пемфигоида, пемфигуса, приобретенного буллезного эпидермолиза или других воспалительных или аллергических патологических состояний кожи, гиперпролиферативных нарушений (например, синдрома Ли-Фраумени), раковых и опухолевых заболеваний, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли, саркомы, такой как липосаркома, рабдомиосаркомы или рака кости, например остеосарком, карциномы, такой как карцинома головного мозга, почек, печени, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища или щитовидной железы, глиобластомы, множественной миеломы, рака желудочнокишечного тракта, в особенности карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы, опухолей головы и шеи, меланомы, гиперплазии предстательной железы, неоплазии, неоплазии эпителиального характер, лейкоза или лимфомы, такой как В- или Т-клеточная, и метастазирования в другие органы, вирусных инфекций (например, герпеса, папилломы, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), саркомы Капоши, вирусного гепатита) или других заболеваний, например, таких, при которых нарушена регуляция взаимодействия p53/MDM2 и/или p53/MDM4, и/или которые чувствительны к ингибированию взаимодействия p53/MDM2 и/или взаимодействия p53/MDM4 .

Четвертым объектом настоящего изобретения являются комбинации, содержащие соединение формулы (I) и один или более дополнительных активных ингредиентов. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, предпочтительно фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и одно или более терапевтически активных средств, предпочтительно антипролиферативных средств;

объединенной фармацевтической композиции, предназначенной для одновременного или последовательного введения, содержащей соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве; одно или более компонентов комбинации в терапевтически эффективном количестве (количествах), предпочтительно антипролиферативных средств; один или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей;

объединенной фармацевтической композиции, определенной в настоящем изобретении, предназначенной для (i) использования в качестве лекарственного средства, (ii) предназначенной для применения для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4, (iii) использования в способе лечения нарушения или заболевания, опосредуемого активностью MDM2 и/или MDM4 .

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) (или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)) для лечения одного или большего количества заболеваний, указанных выше и ниже, при котором заболевание (заболевания) реагирует или реагируют (благоприятным образом, например, с частичным или полным устранением одного или большего количества его симптомов вплоть до полного излечивания или ремиссии) на ингибирование взаимодействия p53/MDM2, в особенности, когда MDM2 или MDM4, и/или их вариант проявляет (например, в контексте других механизмов регуляции, вследствие сверхэкспрессирования, мутации и т.п.) неадекватно высокую или превышающую нормальную активность .

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для индуцирования замедления клеточного цикла или предпочтительно остановки и/или апоптоза в клетках, содержащих р53 или его варианты, которые еще являются активными, для сенсибилизирования клеток по отношению к одному или большему количеству дополнительных фармацевтически активных средств, таких как вещества, индуцирующее апоптоз и/или замедление или остановку клеточного цикла, и для защиты нормальных клеток с помощью химиотерапевтических средств путем индуцирования замедления или остановки клеточного цикла до лечения одним или большим количеством других химиотерапевтических средств, к применению для придания нормальным клеткам устойчивости к химиотерапевтическим средствам и/или лечению, и/или к применению для защиты клеток от токсических побочных эффектов, вызванных химиотерапевтическими средствами или лечением, таких как побочные эффекты, приводящие к мукозиту, стоматиту, ксеростомии, желудочно-кишечным нарушениям и/или алопеции .

Все эти объекты являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения .

Также существуют методики, которые демонстрируют противоопухолевую активность соединений формулы (I) in vivo .

Например, самок лишенных вилочковой железы мышей nu/nu Harlan (Indianapolis, Indiana, USA) с трансплантированными подкожно остеосаркомами SJSA-1 человека можно использовать для определения противоопухолевой активности ингибиторов взаимодействия p53/MDM2. В день 0 животным, которым перорально дан наркоз с помощью Forene (1-хлор-2,2,2-трифторэтилдифторметиловый эфир, Abbot, Wiesbaden, Germany), в левый бок под кожу путем инъекции вводят 3106 клеток. Когда объем опухоли достигает 100 мм, мышей случайным образом делят на группы по 6-8 животных и начинают лечение. Лечение проводят в течение 2-3 недель путем выполняющегося 2 раза в сутки (или реже) перорального, внутривенного или внутрибрюшинного введения соединения формулы (I) в подходящем разбавителе в необходимых дозах. Опухоли измеряют штангенциркулем два раза в неделю и рассчитывают объем опухолей .

В качестве альтернативы линии клеток SJSA-1 таким же образом можно использовать другие линии клеток, например линию клеток карциномы толстой кишки НСТ116 (АТСС No. CCL-247);

линию клеток карциномы предстательной железы LNCaP клон FGC (ATCCNo. CRL-1740);

линию клеток карциномы толстой кишки RKO (ATCC No.CRL-2577);

линию клеток фибросаркомы НТ1080 (ATCC No. CCL-121);

линию клеток злокачественной меланомы A375 (ATCC No. CRL-1619);

линию клеток крупноклеточной карциномы легких NCI-H460 (ATCC No. НТВ-177);

хориокарциномы JEG-3 (ATCC No. HTB-36);

карциномы эпителия протоков молочной железы ZR-75-1 (ATCC No. CRL-1500) .

Соединение формулы (I) также можно с успехом использовать в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие соединения;

ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток;

ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR, такие как RAD001; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела, такие как HCD122; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови, такие как флударабин; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Flt-3, такие как PKC412; ингибиторы Hsp90, такие как 17AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, выпускающиеся фирмой Conforma Therapeutics, и AUY922; темозоломид (ТЕМОДАЛ); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как SB715992 или SB743921, выпускающиеся фирмой GlaxoSmithKline, или пентамидин/хлорпромазин, выпускающиеся фирмой CombinatoRx; ингибиторы PI3K, такие как BEZ235; ингибиторы RAF, такие как RAF265; ингибиторы МЕК, такие как ARRY142886, выпускающийся фирмой Array PioPharma, AZD6244, выпускающийся фирмой AstraZeneca, PD181461, выпускающийся фирмой Pfizer, лейковорин, средства, связывающие EDG, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы, регуляторы апоптоза, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно использовать в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно использовать в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в противовоспалительное и/или антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными средствами, НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства) или антагонистами хемокиновых рецепторов .

Термин "ингибитор ароматазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, стероиды, предпочтительно атаместан, экземестан и форместан и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАЗИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН .

Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормонально-рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы .

Термин "антиэстроген" при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогенов на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в US4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАСЛОДЕКС. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы .

Термин "антиандроген" при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологическое воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только ими, бикалутамид (КАСОДЕКС), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US4636505 .

Термин "агонист гонадорелина" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в US4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US5843901 .

Термин "ингибитор топоизомеразы I" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в WO99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАПМТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН .

Термин "ингибитор топоизомеразы II" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, КАЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием VM 26-БРИСТОЛ. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН .

Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОВАНТРОН .

Термин "соединение, активное по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел;

алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или D или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например ТАКСОЛ. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН R.P .

Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в US5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в WO98/10121, US6194181, WO98/25929, WO98/08849, WO99/43653, WO98/22461 и WO00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В .

Термин "алкилирующиее соединение" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (BCNU или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН .

Термин "противоопухолевый антиметаболит" включает, но не ограничивается только ими, 5фторурацил, или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕМЗАР .

Термин "соединение платины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ .

Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН .

Термин "соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы"; или "активности протеин- или липидфосфатазы"; или "другие антиангиогенные соединения" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серии-и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:

a) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактор роста (PDGFR), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность PDGFR, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111;

b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR);

c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-ИК), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность IGF-ИК, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора IGF-I, такие как соединения, раскрытые в WO 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора IGF-I или его факторы роста;

d) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Trk, или ингибиторы эфрина В4;

e) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Axl;

f) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ret;

g) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Kit/SCFR, т.е. тирозинкиназ рецептора C-kit-(часть семейства PDGFR), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора c-Kit, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор c-Kit, например иматиниб;

h) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства c-Ab1, продуктов их слияния с генами (например, BCR-Ab1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства c-Ab1 и продуктов их слияния с генами, например производное N-фенил-2пиримидинамина, например иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410;

PD173955, выпускающийся фирмой ParkeDavis; или дасатиниб (BMS-354825);

i) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (РКС) и семейства Raf серин/треонинкиназ, представителей МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, и представителей семейства Ras/MAPK, и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (CDK) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в US5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, UCN-01, сафингол, BAY 43бриостатин 1; перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521;

LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в WO00/09495; FTIs; BEZ235 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор CDK);

j) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛЕЕВЕК) или тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Mr1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс S-арилбензолмалонитрилов или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин A23/RGAG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин В44; тирфостин В44 (+)-энантиомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4{[(2,5дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин);

k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с EGF или с относящимися к EGF лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в WO97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР0564409, WO99/03854, ЕР0520722, ЕР0566226, ЕР0787722, ЕР0837063, US5747498, WO98/10767, WO97/30034, WO97/49688, WO97/38983 и, в особенности, в WO96/30347 (например, соединение, известное, как СР 358774), WO96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (Герцептин), цетуксимаб (Эрбутукс), иресса, тарцева, OSI-774, CI-1033, ЕКВ-569, GW-2016, Е1,1, Е2,4, Е2,5, Е6,2, Е6,4, Е2,11, Е6,3 или Е7,6,3, и производные 7Нпирроло-[2,3-d]пиримидина, которые раскрыты в WO 03/013541; и

l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, предпочтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен c-Met или связываются c HGF;

m) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность PI3K, такие как BEZ235 или ВКМ120;

n) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства циклинзависимых киназ, такие как PD 0332991 .

Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и TNP-470 .

Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, например окадаевая кислота или ее производные .

Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток представляют собой, например, ретиноевую кислоту, -, - или -токоферол или- -, - или -токотриенол .

Термин "ингибитор циклооксигеназы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб .

Термин "бисфосфонаты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. "Этридроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием СКЕЛИД. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС. "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. "Риседроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ. "Золендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА. Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Рапамун), эверолимус (Цертикан или Афинитор), CCI-779 и АВТ578 .

Термин "ингибитор гепараназы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, PI-88 .

Термин "модификатор биологического ответа" при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон .

Термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например H-Ras, K-Ras, или N-Ras, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, например "ингибитор фарнезилтрансферазы", например LDK8G557 или R115777 (зарнестра) .

Термин "ингибитор теломеразы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин .

Термин "ингибитор метионинаминопептидазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное .

Термин "ингибитор протеосомы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, бортезомид (Велкаде) и MLN 341 .

Термин "ингибитор матричной металлопротеиназы" или "ингибитор ММР" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетразолила, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата-батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AAJ996 .

Термин "соединения, применяющиеся для лечения злокачественных заболеваний крови" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы FMSподобной тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-b-Dарабинофурансилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, например соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы .

Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора Flt-3R, например PKC412, TKI258, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518 .

Термин "ингибиторы HSP90" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90; разрушают, избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки HSP90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность HSP90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы HDAC. Примером ингибитора HSP90 является AUY922 .

- 53Термин "регуляторы апоптоза" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства Вс12 (такие как АВТ-263) и представителей семейства IAP (такие как AEG40826); или индуцируют апоптоз по известному или неизвестному механизму (механизмам) действия (например, антитела TRAIL, антитела DR5) .

Термин "антипролиферативные антитела" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (Герцептин), трастузумаб-DM1, эрбутукс, бевацизумаб (Авастин), ритуксимаб (Ритуксан), PRO64553 (анти-CD40), антитела 2С4 и антитела HCD122 (антитела к CD40). Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью .

Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412 .

Термин "противолейкозные соединения" включает, например, Ara-C, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МП) и флударабинфосфат .

Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов гистондезацетилазы (HDAC), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА), которые ингибируют активность ферментов, известных, как гистондезацетилазы. Специфические ингибиторы HDAC включают MS275, САГА, FK228 (ранее FR901228), трихостатин A, LDH589, раскрытый в WO02/22577, и соединения, раскрытые в US6552065, в частности N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно лактат .

Антагонисты соматостатинового рецептора при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и SOM230 (пасиреотид) .

Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или частицы (такие как альфа- и бета-частицы) .

Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См. публикацию Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, p. 248-275 (1993) .

Термин "средства, связывающие EDG" при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как FTY720 .

Термин "ингибиторы рибонуклеотидредуктазы" означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-С), 6тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ara-С против ALL) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 или PL-8, указанные в публикации Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, p. 953-961 (1994) .

Термин "ингибиторы S-аденозинметиониндекрабоксилазы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в US5461076 .

Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к VEGF, раскрытые в WO98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в WO00/09495, WO00/27820, WO00/59509, WO98/11223, WO00/27819 и ЕР0769 947; описанные в публикациях Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, p. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, p. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, p. 3209-3214 (1998); и Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, p. 14-21 (1999); в WO00/37502 и WO94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, Vol. 7.9, p. 315-328 (1994);

ЭНДОСТАТИН, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, p. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или анти-VEGF антитела или антитела к рецептору анти-VEGF, например, rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, например макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитела к VEGFR-2 IgGl, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (Авастин) .

Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторые химические вещества, известные, как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, ВИЗУДИН и порфимер натрия .

Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11--эпигидрокортизол, кортексолон, 17--гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон .

Имплантаты, содержащие кортикостероиды, означают соединения, такие как, например, флуоцинолон, дексаметазон .

"Другие химиотерапевтические соединения" включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; sh-РНК или si-РНК; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или неизвестным механизмом действия .

Структура активных соединений, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" и в базах данных, например Patents International (например, IMS World Publications) .

Ни одну из ссылок на публикации, приведенную в настоящем описании, не следует понимать, как допущение о том, что эти цитированные публикации описывают предшествующий уровень техники, который может отрицательно влиять на патентоспособность настоящего изобретения .

Фармацевтические композиции, применение и способы Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I), можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например в цитированных выше документах .

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, и/или его N-оксид или таутомер, и/или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, или его гидрат или сольват (только в настоящем изобретении часто называется "соединение формулы (I)") и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель .

Соединение формулы (I) можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других терапевтических соединений, возможная комбинированная терапия может представлять собой введение фиксированных комбинаций или введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества других терапевтических (включая профилактические) соединений поочередно или независимо друг от друга, или совместное введение фиксированных комбинаций и одного или большего количества других терапевтических средств. Соединение формулы (I) можно вводить независимо или дополнительно предпочтительно для лечения опухоли в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, хирургическим вмешательством или использовать их комбинации. Также возможно применение длительной терапии в качестве вспомогательной терапии в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другими возможными методиками лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже профилактическая химиотерапия, например, для пациентов, находящихся в группе риска .

Доза активного ингредиента зависит от множества факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, путь введения, функцию почек и печени пациента и то, какое конкретное соединение используется. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения прогрессирования патологического состояния, противодействия ему или задержки его развития. Для оптимальной точности в подборе концентрации лекарственного средства в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, необходим режим, основанный на кинетике доступности лекарственного средства для центров воздействия. Для этого необходимо учитывать распределение, равновесие и выведение лекарственного средства .

Доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая теплокровным животным, например людям, обладающим массой тела около 70 кг, предпочтительно равна от примерно 3 мг до примерно 15 г, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 3 г, еще более предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 1,5 г/сутки для одного пациента, не разделенная в одной дозе или разделенная предпочтительно на 2-4, например 2 или 3 разовые дозы, которые, например, могут быть одинаковыми. Детям обычно вводят половину от дозы для взрослого .

Соединения формулы (I) можно вводить любым подходящим путем, в частности парентерально, например в виде растворов или суспензий для инъекций; энтерально, например перорально, например в виде таблеток или капсул, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Местное нанесение проводят, например, на кожу. Другим путем местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить по обычным методикам путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем .

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество, предпочтительно количество, эффективное для лечения одного из указанных выше нарушений, соединения формулы (I) и/или его N-оксида или таутомера, и/или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, которые являются подходящими для местного, энтерального, например перорального или ректального, или парентерального введения и которые могут быть неорганическими, органическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения предпочтительно можно использовать таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный ингредиент вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающими веществами и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут включать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилецеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, например крахмалы, агар-агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять в виде композиций, вводимых парентерально, или в виде растворов для вливания. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать инертные наполнители, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие соединения и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы .

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые при необходимости могут включать другие фармакологически активные вещества, готовят по известным методикам, например с помощью обычных технологий смешивания, гранулирования, приготовления лекарственных препаратов, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от 1 до 99%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 20% активного ингредиента (ингредиентов) .

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его N-оксиду или таутомеру и/или к его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для применения в способе лечения организма человека или животного, предпочтительно для лечения заболевания, указанного в настоящем изобретении, наиболее предпочтительно у пациента, нуждающегося в таком лечении .

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) и/или его N-оксида или таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для приготовления лекарственного средства, предпочтительно предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, предпочтительно рака .

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания, которое реагирует на ингибирование взаимодействия p53/MDM2, который включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) и/или его N-оксида или таутомера и/или его фармацевтически приемлемой соли, в которой радикалы и символы обладают значениями, определенными выше, предпочтительно в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания и/или способном ингибировать взаимодействие p53/MDM2 у указанного теплокровного животного .

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения солидных или несолидных опухолей у теплокровных животных, включая людей, содержащей антипролиферативно эффективную дозу соединения формулы (I), описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения вместе с фармацевтическим носителем .

Пятым объектом настоящего изобретения является получение соединения формулы (I). Соединения формулы (I) или их соли получают по общеизвестным методикам (см. цитированную выше литературу), хотя и не описанным ранее для получения соединений формулы (I) .

Синтез соединений формулы (I) Обычно соединения формулы (I) можно получить в соответствии приведенными ниже схемами .

Общая схема синтеза А Схема А иллюстрирует одну методику получения соединений, предлагаемых в настоящем изобре

–  –  –

Производное бензальдегида используют в реакции типа Гриньяра, обычно в ТГФ и обычно при

-78°С, и получают соответствующий бензиловый спирт. Производное спирта окисляют пиридинийдихроматом (ПДХ) или другими окислительными реагентами, такими как диоксид марганца .

Метилацетатную группу вводят с использованием трет-бутилового эфира, метилового эфира малоновой кислоты и сильного основания, обычно NaH, и с использованием нагревания, обычно реакционную смесь нагревают при 60°С в апротонном растворителе, таком как ДМСО. На второй стадии неочищенный продукт обычно обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе, таком как ДХМ .

Омыление проводят с использованием LiOH, обычно с использованием смеси метанол/вода (2:1), обычно при комнатной температуре. После подкисления с помощью 2 М HCl осадок собирают и экстрагируют органическими растворителями .

К суспензии свободной кислоты, обычно в EtOH или другом спирте, таком как метанол, добавляют NaBH4, обычно при комнатной температуре. К этому раствору добавляют тионилхлорид, обычно при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при КТ .

Бензилхлориды обрабатывают, обычно в щелочной среде, с помощью ДИПЭА или триэтиламином в ДХМ или других органических растворителях, таких как диоксан, ДМФ, ДМСО замещенные анилины, при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. К раствору полученного остатка в уксусной кислоте добавляют серную кислоту при КТ и смесь нагревают при 80°С, перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме .

Нитрогруппу восстанавливают путем обработки исходного вещества хлоридом олова, обычно в EtOH при КТ. Взвесь нагревают при 80°С и энергично перемешивают в течение 30 мин .

В полученный анилин дополнительно вводят заместители с помощью хлорангидридов различных кислот (ацилирование), например пропионилхлорида, или с помощью различных альдегидов или кетонов при условиях восстановительного аминирования (АсОН, NaBH(OAc)3, ДХМ, КТ) и получают различные алкилированные продукты .

- 57

–  –  –

Этиловый эфир (3,4-диалкоксифенил)уксусной кислоты обрабатывают дихлорметоксиметаном, обычно в ДХМ, путем медленного добавления SnCl4 (1 M раствор в ДХМ), обычно в течение 30 мин .

После завершения добавления реакционную смесь обычно перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч .

Хиральную вспомогательную группу вводят по методике, описанной в публикации Davis et al .

(Frank A. Davis, Pradyumna K. Mohanty; J. Org. Chem., 2002, 67, 4, 1290), обычно с использованием кислоты Льюиса, такой как Ti(OEt)4, и обычно апротонного растворителя, такого как ДХМ .

Энантиоселективное введение арильной группы проводят по методике, описанной в публикации Oi et al. (S. Oi, M. Moro, H. Fukurhara, T. Kawanishi, Y. Inoue, Tetrahedron, 59, 2003, 4351). Содержащий олово реагент добавляют к раствору исходного вещества (сульфоксимина) в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан или ацетонитрил, но обычно в ТГФ в присутствии родиевого катализатора, такого как бис-(ацетонитрил)(1,5-циклооктадиен)родий(I)тетрафторборат. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, такой как 60°С. Кроме содержащих олово реагентов можно использовать другие реагенты, такие как соответствующие бораты .

Удаление сульфоксаминовой защитной группы обычно проводят в кислой среде с использованием кислот, таких как HCl (например, 1,25 М в этаноле) в органическом растворителе, таком как спирт, обычно метанол. Свободный амин выпаривают досуха, повторно растворяют, обычно в метаноле, и добавляют основание, обычно триэтиламин, и реакционную смесь перемешивают, обычно при комнатной температуре .

Реакцию перекрестного сочетания обычно проводят при условиях реакции Бухвальда, использующихся для реакции C-N амидирования, обычно по описанной в литературе методике Бухвальда (A. Klapars, Xiaohua Huang, S.L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 7421). В инертной атмосфере аргона и с использованием дегазированных апротонных растворителей, включая толуол, диоксан, ТГФ и ДМФ, но обычно в диоксане исходные вещества (изохинолинон и арилгалогенид) перемешивают в присутствии источника меди, такого как порошкообразная Cu, CuI, CuCN, Cu2O, CuCl2, но обычно CuI, и диаминового лиганда, такого как этилендиамин, или другие 1,2-диаминовые лиганды, но обычно транс-1,2циклогександиамина в присутствии основания, такого как K3PO4, K2CO3 или CsCO3, но обычно K3PO4 .

Реакционную смесь нагревают, обычно при 100-110°С, и перемешивают в течение от 4 до 16 ч в зависимости от протекания реакции .

- 58

–  –  –

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов, предлагаемых в настоящем изобретении, в котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются in situ в условиях проведения реакций, или в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых антиподов .

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по методикам, обычно известным специалистам в данной области техники .

Промежуточные продукты и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере-)кристаллизации и т.п .

Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении .

Все указанные выше стадии способа можно выполнить при условиях проведения реакций, которые известны специалистам в данной области техники, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+-форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С; включая, например, от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре, от -20 до 40°С или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота .

На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры; или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным выше в настоящем изобретении .

Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как метанол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать

- 59при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения .

Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, использующийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы .

Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых получаемое на любой стадии в качестве промежуточного продукта соединение используется в качестве исходного вещества, и проводят остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или используется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ .

Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) .

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к приведенному ниже промежуточному продукту 75,6 В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному продукту приведенной ниже формулы, описанному на схеме синтеза С в которой R', R1, n и X являются такими, как описано в настоящем изобретении. Предпочтительно, если в указанном промежуточном продукте R' независимо выбран из группы, включающей C1-C6-алкил-, n равно 0 и X обозначает галоген. В предпочтительном варианте осуществления промежуточный продукт обладает приведенной ниже стереохимической конфигурацией

Аббревиатуры:

Ас - ацетил;

AcOEt - этилацетат;

АсОН - уксусная кислота;

ИАД-МС - масс-спектрометрия с ионизацией при атмосферном давлении;

ВН3ТГФ - комплекс боран-тетрагидрофуран;

Boc -трет-бутоксикарбонил;

рассол - насыщенный при КТ раствор хлорида натрия;

t Bu - трет-бутил;

CDCl3 - дейтерированный хлороформ;

CD3OD -дейтерированный метанол;

Целит -торговая марка фильтрующего материала на основе кизельгура фирмы Celite Corp. (World Minerals Inc.), Santa Barbara, CA, USA;

CHCl3 - хлороформ;

Cs2CO3 - карбонат цезия;

- 60CuI - йодид меди(I);

Cu2O - оксид меди(I);

ДХМ - дихлорметан;

ДИПЭА - диизопропилэтиламин;

ДМАП - 4-диметиламинопиридин;

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФ - N,N-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДТАД - ди-трет-бутилазодикарбоксилат;

экв. - эквивалент;

Et - этил;

Et3N - триэтиламин;

Et2O - диэтиловый эфир;

EtOH - этанол;

Fe - металлическое железо;

г - грамм(ы);

ч - час(ы);

ГАТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат;

HCl - хлорид водорода;

HNO3 - азотная кислота;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

H2SO4 - серная кислота;

iPr - изопропил;

K2CO3 - карбонат калия;

KOH - гидроксид калия;

K3PO4 - фосфат калия;

ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектроскопия;

LiBH4 - борогидрид лития;

LiOH - гидроксид лития;

М - молярная концентрация;

Me - метил;

MeCN - ацетонитрил;

мг - миллиграмм(ы);

MeI - метилйодид;

МеОН - метанол;

мин - минута (минуты);

мл - миллилитр (миллилитры);

ммоль - миллимоль (миллимоли);

MnO2 - оксид марганца(IV);

МС - масс-спектрометрия;

NaBH4 - борогидрид натрия;

NaBH3CN - цианоборогидрид натрия;

NaBH(OAc)3 - триацетоксиборогидрид натрия;

Na2CO3 - карбонат натрия;

NaH - гидрид натрия;

NaHCO3 - бикарбонат натрия;

NaN3 - азид натрия;

NaOCN - цианат натрия;

NaOH - гидроксид натрия;

Na2SO4 - сульфат натрия;

NH3 - аммиак;

NH4Cl - хлорид аммония;

NMM - 4-метилморфолин;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ПДХ - пиридинийдихромат;

Pd/C - палладий на древесном угле;

PdCl2(PPh3)2 - дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(II);

Pd(PPh3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий;

Ph - фенил;

PPh3 - трифенилфосфин;

ПТСК - п-толуолсульфоновая кислота;

RF - коэффициент удерживания;

- 61КТ - комнатная температура;

SiO2 - диоксид кремния;

SnCl2 - хлорид олова(II);

SnCl4 - хлорид олова(IV);

SOCl2 - тионилхлорид;

TBDMSCl - трет-бутилдиметилсилилхлорид;

ТБМЭ - трет-бутилдиметиловый эфир;

ТФК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

Ti(OEt)4 - этоксид титана(IV);

Ti(OiPr)4 - изопропоксид титана(IV);

ТСХ - тонкослойная хроматография;

tRet - время удерживания .

Общие методики Исследования с помощью 1Н-ЯМР проводили на спектрометре Bruker Ultrashield 400 (400 МГц), Bruker Ultrashield 600 (600 МГц) или 500 МГц DRXBruker CryoProbe (500 МГц) с использованием или без использования триметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (значения ) приведены в ч./млн в сторону слабого поля от тетраметилсилана, константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в Гц, расщепления полос в спектрах обозначены как синглет (s), дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квадруплет (q), мультиплет или более перекрывающихся сигналов (m), широкий сигнал (br). Растворители указаны в скобках .

Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ проводили с использованием оптимизированного элюирования в градиентном режиме (CH3CN/вода с добавлением 0,1% ТФК) с помощью системы препаративной ВЭЖХ Waters ВЭЖХ, снабженной УФ-детектором Waters 2487 Dual Absorbance Detector, МСдетектором Waters micromassZQ и колонки с обращенной фазой SunFire Prep, C18 OBD, 10030 мм, 5 мкм, или 10019 мм, 5 мкм. Обычно после лиофилизации продукты получали в виде соли с ТФК .

ТСХ проводили с использованием предварительно покрытых силикагелем 60 F254 стеклянных пластин (Merck, Darmstadt, Germany) с использованием соответствующих систем растворителей. Визуализацию обычно проводили УФ-излучением (254 нм) .

Спектры ЖХ-МС регистрировали на приборе Waters 2795 Alliance HT с колонкой Sunfire С18, 4,620 мм, 3,5 мкм при элюировании в линейном градиентном режиме от 5 до 100% MeCN (+ 0,1% ТФК) в воде (+ 0,1% ТФК) за 4 мин при скорости потока, равной 3 мл/мин, при 45°С, при ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов (детектор Micromass ZQ) .

Спектры ИАД-МС регистрировали на приборе Agilent 1100 с колонкой Ascentis Expresse C18, 2,130 мм, 2,7 мкм при элюировании в линейном градиентном режиме от 2 до 98% MeCN (+ 0,04% муравьиной кислоты) в воде (+ 0,05% муравьиной кислоты + 0,05% 7,5 М водного раствора ацетата аммония) за 1,7 мин при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при 50°С при ионизации электрораспылением в режиме положительных и/или отрицательных ионов (детектор ZMD) .

[М+Н] и [М-Н]-означают моноизотопные молекулярные массы .

Время удерживания для ВЭЖХ (xtRet) приведено в минутах и его регистрировали при следующих условиях .

Время удерживания для системы А (AtRet,) измеряли на приборе Waters 2795 Alliance HT, снабженном детектором на фотодиодной матрице Waters 2996 (PDA MaxPlot детектирование при длине волны, равной от 210,0 до 400,0 нм) и детектором Micromass ZQ (детектирование при ионизации электрораспылением в режиме положительных ионов) при элюировании в линейном градиентном режиме от 5 до 100% MeCN (+0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК) за 4 мин при скорости потока, равной 3 мл/мин, при 45°С .

Использовали колонку Sunfire С18, 4,620 мм, 3,5 мкм .

Время удерживания для системы В (BtRet) измеряли на приборе Waters 2695 Alliance НТ, снабженном детектором на фотодиодной матрице Waters 2996 (PDA MaxPlot детектирование при длине волны, равной от 210,0 до 400,0 нм) при элюировании в линейном градиентном режиме от 5 до 100% MeCN в воде (+0,1% ТФК) за 4 мин при скорости потока, равной 3 мл/мин, при 35°С. Использовали колонку Sunfire С18, 4,620 мм, 3,5 мкм .

Время удерживания для системы С (CtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на фотодиодной матрице Agilent 1100 series (PDA MaxPlot, детектирование при длине волны, равной от 210,0 до 400,0 нм) при элюировании в изократическом режиме 40% MeCN в воде (+ 5 мМ формиат аммония) в течение 1 мин, затем в градиентном режиме от 40 до 60% MeCN в воде (+ 5 мМ формиат аммония) за 7 мин при скорости потока, равной 2 мл/мин, при 40°С. Использовали колонку Sunfire C18, 4,650 мм, 5 мкм .

Время удерживания для системы D (DtRet) измеряли на приборе Waters, снабженном детектором Waters Acquity UPLC PDA (детектирование при длине волны, равной от 120 до 1200,0 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-1,40 мин от 2 до 98% MeCN (0,04% НСООН) в воде (+0,05%НСООН +

- 62ацетата аммония), 1,40-2,15 мин. 98% MeCN (0,04% НСООН), 2,15-2,19 мин от 98% до 2% MeCN (+0,04% НСООН), затем 2,19-2,20 мин 2% MeCN (+0,04% НСООН) при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при 50°С. Использовали колонку Acquity HSS Т3, 2,150 мм, 1,8 мкм .

Время удерживания для системы Е (EtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-5,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), 5,0-6,5 мин. 100% MeCN (0,1% ТФК), затем 6,5-7,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 30°С. Использовали колонку Nucleosil 100-3 С18 HD, 4,070 мм .

Время удерживания для системы F (FtRet) измеряли на приборе Waters, снабженном детектором Waters Acquity UPLC PDA (PDA MaxPlot детектирование при длине волны, равной от 210,0 до 400,0 нм)) при элюировании в изократическом режиме за 0,1-1,60 мин от 2 до 100% MeCN (0,05% НСООН) в воде (+0,05%НСООН), 1,60-2,0 мин. 100% MeCN (0,05% НСООН), затем 2,0-2,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,05% НСООН) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 40°С. Использовали колонку Acquity ВЕН С18, 2,150 мм, 1,7 мкм .

Время удерживания для системы G (GtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-7,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), 7,0-9,0 мин. 100% MeCN (0,1% ТФК), затем 9,0-10,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 30°С. Использовали колонку Nucleosil 100-3 С18 HD, 4,0125 мм (Macherey-Nagel) .

Время удерживания для системы Н (HtRet) измеряли на приборе Waters, снабженном детектором Waters Acquity UPLC PDA (детектирование при длине волны, равной от 120 до 1200,0 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-3,0 мин от 10 до 95% MeCN (0,1% НСООН) в воде (+0,1% НСООН), 3,0мин. 95% MeCN (0,1% НСООН) при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при 50°С. Использовали колонку Acquity HSS Т3 2,150 мм, 1,8 мкм .

Время удерживания для системы I (ItRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-8,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), 8,0-10,0 мин. 100% MeCN (0,1% ТФК), 10,0-11,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,1% ТФК), затем 11,0-13,0 мин of 2% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 2,0 мл/мин, при 25°С. Использовали колонку Chromolith Performance RP-18e, 4,6100 мм (Merck) .

Время удерживания для системы J (JtRet) измеряли на приборе Thermo Finnigan, снабженном детектором на фотодиодной матрице UV 6000LP (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 218 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-8,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% НСООН) в воде (+0,1% НСООН), 8,0-10,0 мин. 100% MeCN (0,1% НСООН), затем 10,0-11,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,1% НСООН) при скорости потока, равной 2,0 мл/мин, при 30°С. Использовали колонку Chromolith Performance RP-18e, 4,6100 мм (Merck) .

Время удерживания для системы K (KtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-7,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), 7,0-9,0 мин. 100% MeCN (0,1% ТФК), затем 9,0-10,0 мин от 100 до 2% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 30°С. Использовали колонку Nucleosil 100-3 С18 HD, 4,0125 мм .

Время удерживания для системы L (LtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-5,0 мин от 20 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), 5,0-6,5 мин. 100% MeCN (0,1% ТФК), затем 6,5-7,0 мин от 100 до 20% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 30°С. Использовали колонку Nucleosil 100-3 С18 HD, 4,0125 мм .

Время удерживания для системы М (MtRet) измеряли на приборе Waters, снабженном детектором Waters Acquity UPLC PDA (детектирование при длине волны, равной от 120 до 1200,0 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-1,40 мин от 2 до 98% MeCN (0,04% НСООН) в воде (+0,05% НСООН + 0,05% ацетата аммония), 1,40-2,15 мин. 98% MeCN (0,04% НСООН), 2,15-2,19 мин от 98 до 2% MeCN (+0,04% НСООН), затем 2,19-2,20 мин 2% MeCN (+0,04% НСООН) при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при 50°С. Использовали колонку Acquity HSS Т3, 2,150 мм, 1,8 мкм .

Время удерживания для системы N (NtRet) измеряли на приборе Agilent 1100, снабженном детектором на диодной матрице Agilent 1100 series (ДДМ, детектирование при длине волны, равной 215 нм-350 нм) при элюировании в изократическом режиме за 0-1,40 мин от 2 до 98% MeCN (0,04% НСООН) в воде (+0,5%НСООН + 0,05% ацетата аммония), 1,40-2,15 мин. 98% MeCN (0,04% НСООН), 2,15-2,19 мин от 98% до 2% MeCN (+0,04% НСООН), затем 2,19-2,20 мин 2% MeCN (+0,04% НСООН) при скорости потока, равной 1,2 мл/мин, при 50°С. Использовали колонку Acentis Express С18, 2,130 мм, 2,7 мкм .

- 63Время удерживания для системы О (OtRet) измеряли на приборе Waters 2690, снабженном детектором на фотодиодной матрице Waters 996 series (детектирование при длине волны, равной от 215 до 254 нм) при элюировании в изократическом режиме за 1,0-11,0 мин от 2 до 100% MeCN (0,1% ТФК) в воде (+0,1% ТФК), затем 11,0-13,0 мин 100% MeCN (+0,1% ТФК) при скорости потока, равной 1,0 мл/мин, при 35°С. Использовали колонку фирмы Column Engineering, Inc., Matrix C18 4,6150 мм (Lot#205), 3,0 мкм .

Примеры Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Следует отметить, что в некоторых случаях соединения, указанные в качестве промежуточных продуктов, также являются соединениями формулы (I), предлагаемыми в настоящем изобретении (также следует отметить, что эти соединения описываются формулой (I). Названия соединений всех примеров или промежуточных продуктов образованы автоматически с использованием программы AutoNom 2000 фирмы IsisDraw. Если не указан конкретный источник, то исходные вещества получают от обычных поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Fluka, Alpha Aesar, Merck, или от специально указанных поставщиков .

Пример 1. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-1,4-дигидроН-изохинолин-3-он .

Промежуточный продукт 1.3 (41,4 мг, 0,16 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 1.4 (40 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (1 мл) при КТ, полученную желтую взвесь перемешивали в течение 1 ч .

По каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,10 мл, 1,6 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 10 мг, 0,017 ммоль, 10%). ВЭЖХ: AtRet=2,03 мин; ИАД-МС: m/z 480,6 [М+Н]+;

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,93-1,03 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,25-1,34 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,57-1,85 (m, 2Н), 3,12 (s, 6Н), 3,79 (d, J=19,8, 1Н), 3,86-3,95 (m, 4H), 4,17-4,26 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 6,68-6,74 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 4H) .

Промежуточный продукт 1.1. Этиловый эфир [4-((R)-втор-бутокси)-3-метоксифенил]уксусной кислоты .

К раствору этилового эфира (4-гидрокси-3-метоксифенил)уксусной кислоты (700 мг, 3,33 ммоль) в ДХМ (40 мл) последовательно добавляли (S)-бутан-2-ол (0,37 мл, 4,0 ммоль), PPh3 на подложке (содержание равно 1,52 ммоль/г, 4,38 г, 6,66 ммоль) и ДТАД (1,15 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 3 ч, затем фильтровали и смолу промывали с помощью ДХМ. Фильтрат выпаривали досуха и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ 95:51:1) и получали искомое соединение (818 мг, 3,07 ммоль, 92%) в виде бесцветного масла. ТСХ: RF=0,85 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2);

ВЭЖХ: BtRet=2,46 мин; ИАД-МС: m/z 267,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,00 (t, J=7,5, 3Н), 1,28 (t, J=7,1, 3Н), 1,33 (d, J=6,1, 3Н), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (q, J=7,1, 2H), 4,25 (секстет, J=6,1, 1H), 6,79 (dd, J=8,3, 2,0, 1H), 6,83-6,87 (m, 2H) .

Промежуточный продукт 1.2. [4-((R)-втор-Бутокси)-3-метоксифенил]уксусная кислота .

Смесь промежуточного продукта 1.1 (818 мг, 3,07 ммоль) в EtOH (8 мл) и воде (2 мл) обрабатывали моногидратом LiOH (387 мг, 9,21 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 0,5 М HCl в воде, затем экстрагировали с помощью ДХМ .

Органическую фракцию сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали искомое соединение (740 мг, 3,07 ммоль, количественный выход) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: BtRet=1,80 мин; ИАД-МС: m/z 237,2 [М-Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,00 (t, J=7,5, 3Н), 1,33 (d, J=6,1, 3Н), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,21-4,31 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 3H) .

- 64Промежуточный продукт 1.3. [4-((R)-втор-Бутокси)-3-метоксифенил]ацетилхлорид .

К раствору промежуточного продукта 1.2 (372 мг, 1,56 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С (баня со льдом) последовательно добавляли оксалилхлорид (0,2 мл, 2,3 ммоль) и каталитическое количество ДМФ (0,012 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем выпаривали досуха в вакууме и получали неочищенное искомое соединение (401 мг, 1,56 ммоль, количественный выход) в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки .

Промежуточный продукт 1.4. N-[1-(4-Хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-N',N'-диметилбензол-1,4диамин .

К смеси 4-хлорбензальдегида (1,55 г, 11,0 ммоль) и N,N-диметилбензол-1,4-диамина (1,5 г, 11,0 ммоль) в EtOH (15 мл) при КТ добавляли каталитическое количество АсОН (0,063 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 14 ч и за это время происходило осаждение. После охлаждения до КТ взвесь фильтровали и промывали гептаном. Твердое вещество собирали и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение (2,09 г, 8,08 ммоль, 73%) в виде коричневатого твердого вещества, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,01 (s, 6H), 6,78 (m, 2H), 7,29 (m, 2Н), 7,44 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,49 (s, 1H) .

Пример 2 .

Соединения 2аа-2bj получали аналогично получению в примере 1 из различных фенилацетилхлоридов (получали аналогично получению промежуточного продукта 1.3) и иминов (получали из имеющихся в продаже альдегидов и анилинов аналогично получению промежуточного продукта 1.4) .

- 65I) Искомое соединение (соль с ТФК, 21,1 мг, 0,29 ммоль, 37%) получали в виде бесцветного твердого вещества восстановлением нитрогруппы соединения примера 2bf (41,5 мг, 0,079 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 3.3. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) .

Пример 3. {2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорфенил}мочевина .

Смесь промежуточного продукта 3.3 (20 мг, 0,040 ммоль) и NaOCN (7,9 мг, 0,121 ммоль) в АсОН (1 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с

ТФК, 13,0 мг, 0,020 ммоль, 49%) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: AtRet=1,62 мин; ЖХ-МС:

m/z 537,4 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,78-0,92 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,04d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,41-1,67 (m, 2H, смесь диастереоизомеров), 2,88 (s, 6H), 3,64 (d, J=20,8, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 4,02 (dd, J=20,8, 4,6, 1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 6,15 (br.s., 2H), 6,25 (s, 1H), 6,65-6,73 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,31 (dd, J-8,6, 2,2, 1H), 7,74 (dd, J=17,6, 2,2, 1H), 7,99-8,05 (m, 1H) .

Промежуточный продукт 3.1. N-[1-(4-Хлор-2-нитрофенил)-мет-(Е)-илиден]-N',N'-диметилбензолдиамин .

Искомое соединение (660 мг, 2,17 ммоль, 59%) получали в виде черного твердого вещества из N,Nдиметилбензол-1,4-диамина (500 мг, 3,67 ммоль) и 4-хлор-2-нитробензальдегида (681 мг, 3,67 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.4. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 2,96 (s, 6H), 6,74m, 2Н), 7,26-7,33 (m, 2Н), 7,89 (dd, J=8,3, 2,0, 1Н), 8,16-8,22 (m, 2Н), 8,82 (s, 1H) .

- 68Промежуточный продукт 3.2. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-(4диметиламинофенил)-6-метокси-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

Искомое соединение (322 мг, 0,61 ммоль, 29%) получали в виде коричневатого твердого вещества из промежуточного продукта 3.1 (650 мг, 2,14 ммоль) и промежуточного продукта 1.3 (550 мг, 2,14 ммоль) аналогично получению в примере 1. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ 95:5100% ТБМЭ). ТСХ: RF=0,19 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2); ВЭЖХ:AtRet=2,10 мин;

ЖХ-МС: m/z 524,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,79-0,91 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,06-1,20 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,40-1,67 (m, 2Н), 2,87 (s, 6Н), 3,68 (d, J=20,8, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 4,02-4,17 (m, 2Н), 6,42 (br.s., 1Н), 6,58-6,66 (m, 3Н), 6,76-6,84 (m, 2Н), 6,89 (s, 1H), 7,61m, 1Н), 7,71 (dd, J=8,6, 2,2, 1Н), 7,91 (d, J=2,0, 1H) .

Промежуточный продукт 3.3. 1-(2-Амино-4-хлорфенил)-7-((R)-втор-бутокси)-2-(4диметиламинофенил)-6-метокси-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

В герметизированной колбе для проведения реакции смесь промежуточного продукта 3.2 (322 мг, 0,61 ммоль) и Fe (343 мг, 6,1 ммоль) в АсОН (1,8 мл), воде (2,4 мл) и AcOEt (0,6 мл) нагревали при 110°С и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до КТ, фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали с помощью AcOEt. Фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток растворяли в AcOEt и промывали с помощью 2 М Na2CO3 в воде (2). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме [гептан/ДХМ 1:1]/ТБМЭ, содержащий 5% 7 М NH3 в МеОН 95:54:6) и получали искомое соединение (253 мг, 0,51 ммоль, 83%) в виде коричневатого твердого вещества. ТСХ: RF=0,31 (гептан/ДХМ/ТБМЭ, содержащий 5% 7 М NH3 в МеОН 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=1,87 мин; ЖХ-МС: m/z 494,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,81-0,94 (m, 3Н), 1,11-1,22 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,41-1,69 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,60 (d, J=20,5, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 4,00 (d, J=20,3, 1H), 4,05-4,15 (m, 1Н), 5,42-5,48 (m, 2Н), 6,17 (br.s., 1Н), 6,46-6,51 (m, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,90- 6,99 (m, 3H), 7,05 (dd, J=8,2, 1,8, 1H) .

Пример 4. 1-{2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорфенил}-3-метилмочевина .

К раствору промежуточного продукта 3.3 (33 мг, 0,067 ммоль) и пиридина (0,086 мл, 1,07 ммоль) в MeCN (0,5 мл) порциями в течение 4 ч при КТ добавляли метилизоцианат (0,045 мл, 0,77 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение 14 ч, затем сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с

ТФК, 28,0 мг, 0,042 ммоль, 63%) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: AtRet=1,70 мин; ЖХ-МС:

m/z 551,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,79-0,91 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,04d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,41-1,66 (m, 2Н), 2,60-2,66 (m, 3Н), 2,88 (s, 6Н), 3,59-3,67 (m, J=20,8, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,96-4,13 (m, 2Н), 6,24 (s, 1Н), 6,28-6,36 (m, 1Н), 6,64-6,72 (m, 2Н), 6,79 (d, J=2,7, 1Н), 6,83 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 3,9, 1H), 7,69 (dd, J=19,3, 2,2, 1H), 7,96-8,03 (m, 1H) .

- 69Пример 5. N-{2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорфенил}ацетамид .

К смеси промежуточного продукта 3.3 (20 мг, 0,040 ммоль) и пиридина (0,010 мл, 0,12 ммоль) в MeCN (0,5 мл) при КТ добавляли ацетилхлорид (0,006 мл, 0,081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч, затем сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 13,1 мг, 0,020 ммоль, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ:AtRet=1,71 мин; ЖХ-МС: m/z 536,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):

0,79-0,92 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,04-1,19 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,42-1,65 (m, 2Н), 1,90-1,99 (m, 3Н), 2,90 (s, 6Н), 3,59-3,67 (m, 1Н), 3,76 (d, J=1,5, 3Н), 3,96-4,05 (m, 1Н), 4,05-4,17 (m, 1H), 6,34 (s, 1Н), 6,67-6,76 (m, 2Н), 6,78-6,89 (m, 4Н), 7,15-7,26 (m, 2Н), 7,40-7,46 (m, 1Н), 9,32 (d, J=17,1, 1Н) .

Пример 6. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлор-2-диметиламинофенил)-2-(4-диметиламинофенил)-6метокси-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 3.3 (29 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (1 мл) при КТ последовательно добавляли АсОН (0,017 мл, 0,29 ммоль), формальдегид (37% в воде, 0,013 мл, 0,18 ммоль) и NaBH(OAc)3 (62,2 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли Na2CO3 2 M в воде, две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (2). Объединенные органические фракции выпаривали досуха и полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 18 мг, 0,024 ммоль, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.

ВЭЖХ:

A tRet=2,17 мин; ЖХ-МС: m/z 522,6 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,79-0,91 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,04-1,19 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,42-1,66 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 6Н), 2,85 (s, 6Н), 3,62 (d, J=20,8, 1H), 3,73 (s, 3Н), 4,02-4,16 (m, 2H), 6,44 (br.s., 1H), 6,62-6,71 (m, 2H), 6,78-6,91 (m, 4H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3, 1H) .

Пример 7. 2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорбензамид .

К раствору промежуточного продукта 7.4 (30 мг, 0,057 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) последовательно добавляли NH4Cl (15,3 мг, 0,29 ммоль), Et3N (0,024 мл, 0,17 ммоль) и ГАТУ (28,4 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 19,3 мг, 0,030 ммоль, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: AtRet=1,65 мин; ЖХ-МС: m/z 522,4 [М+Н]+;

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,80-0,92 (2t, J=7,3, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,08-1,21 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,42-1,66 (m, 2Н), 2,87 (s, 6Н), 3,64 (d, J=20,5, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 4,05-4,16 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H) .

Промежуточный продукт 7.1. Метиловый эфир 5-хлор-2-формилбензойной кислоты .

К гетерогенной смеси 5-хлор-2-формилбензойной кислоты (1,0 г, 5,42 ммоль) и K2CO3 (1,12 г, 8,13

- 70ммоль) в ДМФ (7 мл) при КТ добавляли MeI (0,41 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью Et2O и промывали водой (2). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали неочищенное искомое соединение (700 мг, 3,52 ммоль, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=1,84 мин; ЖХ-МС: m/z 199,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3,91 (s, 3Н), 7,84m, 3Н), 10,33 (s, 1H) .

Промежуточный продукт 7.2. Метиловый эфир 5-хлор-2-{[(Е)-4диметиламинофенилимино]метил}бензойной кислоты .

Искомое соединение (653 мг, 2,06 ммоль, 50%) получали в виде черного твердого вещества из N,Nдиметилбензол-1,4-диамина (555 мг, 4,08 ммоль) и промежуточного продукта 7.1 (810 мг, 4,08 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3Н), 6,74-6,79 (m, 2Н), 7,23-7,29 (m, 2Н), 7,74 (dd, J=8,4, 2,1, 1Н), 7,84 (d, J=2,2, 1Н), 8,15 (d, J=8,6, 1Н), 9,03 (s, 1H) .

Промежуточный продукт 7.3. Метиловый эфир 2-[7-((R)-втор-бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)метокси-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорбензойной кислоты .

Искомое соединение (537 мг, 1,0 ммоль, 48%) получали в виде коричневатого твердого вещества из промежуточного продукта 7.2 (653 мг, 2,06 ммоль) и промежуточного продукта 1.3 (530 мг, 2,06 ммоль) аналогично получению в примере 1. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме [гептан/ДХМ 1:1]/ТБМЭ 95:53:7). ТСХ: RF=0,20 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2); ВЭЖХ:AtRet=2,07 мин; ЖХМС: m/z 537,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,78-0,91 (2t, J=7,3, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,04-1,18 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,40-1,68 (m, 2Н), 2,85 (s, 6Н), 3,67 (d, J=21,0, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,14 (d, J=21,0, 1H), 6,54-6,61 (m, 2Н), 6,65-6,69 (m, 1H), 6,71m, 2Н), 6,80-6,84 (m, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 7,51 (dd, J=8,6, 2,4, 1Н), 7,55-7,62 (m, 2Н) .

Промежуточный продукт 7.4. 2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксотетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорбензойная кислота .

Смесь промежуточного продукта 7.3 (100 мг, 0,19 ммоль) и моногидрата LiOH (39,1 мг, 0,93 ммоль) в МеОН (1 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли водой и нейтрализовали путем добавления 2 М HCl в воде (0,47 мл). Полученную взвесь экстрагировали с помощью ДХМ (3) и объединенные органические фракции сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали неочищенное искомое соединение (87,5 мг, 0,17 ммоль, 90%) в виде коричневатого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=1,78 мин; ЖХ-МС: m/z 523,5 [М+Н]+;

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,78-0,91 (2t, J=7,3, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,05-1,19 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,38-1,65 (m, 2Н), 2,86 (s, 6Н), 3,63-3,70 (m, J=20,8, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,99-4,09 (m, 1Н), 4,15 (d, J=21,0, 1Н), 6,60-6,67 (m, 2Н), 6,76-6,82 (m, 2Н), 6,84 (s, 1Н), 6,88 (d, J=2,9, 1Н), 7,03-7,07 (m, 1Н), 7,55-7,58 (m, 2Н), 7,65-7,68 (m, 1Н), 13,60 (br.s., 1H) .

- 71Пример 8. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлор-2-гидроксиметилфенил)-2-(4-диметиламинофенил)-6метокси-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 7.3 (150 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (3 мл) при КТ последовательно добавляли LiBH4 (18,3 мг, 0,84 ммоль) и МеОН (0,034 мл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем реакцию осторожно останавливали путем добавления HCl 2 M воде, разбавляли с помощью ДХМ и промывали с помощью Na2CO3 2 M в воде. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (2) и объединенные органические фракции сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме [гептан/ДХМ 1:1]/ТБМЭ, содержащий 5% 7 М NH3 в МеОН 95:53:7) и получали искомое соединение (95,2 мг, 0,19 ммоль, 67%) в виде почти белого твердого вещества. ТСХ: RF=0,18 (гептан/ДХМ/ТБМЭ, содержащий 1% 7 М NH3 в МеОН 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=1,73 мин; ЖХ-МС: m/z 509,4 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,76-0,88 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,02-1,14 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,37-1,65 (m, 2Н), 2,85 (s, 6Н), 3,67 (d, J=21,3, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,99-4,27 (m, 4H), 5,46 (br.s., 1H), 6,22 (br.s., 1H), 6,54-6,61 (m, 2H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,26 (s, 3H) .

Пример 9. 1-(2-Аминометил-4-хлорфенил)-7-((R)-втор-бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6метокси-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

В герметизированной колбе для проведения реакции смесь соединения примера 8 (20 мг, 0,039 ммоль) и SOCl2 (0,014 мл, 0,20 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) нагревали при 40°С и перемешивали в течение 1 ч .

Реакционную смесь охлаждали до КТ и выпаривали досуха. К остатку добавляли 7 М раствор NH3 в МеОН (1,0 мл, 7,03 ммоль) и полученный раствор нагревали при 70°С и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 6,8 мг, 0,009 ммоль, 23%) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: AtRet=1,38 мин; ЖХ-МС: m/z 508,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6): 0,78-0,90 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,03-1,16 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,41-1,62 (m, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 3,70 (d, J=21,0, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,05 (d, J=20,8, 1H), 4,09-4,21 (m, 1H), 6,20 (br.s., 1H), 6,55-6,59 (m, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,3, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 8,13 (br.s., 2H) .

Пример 10. N-{2-[7-((R)-втор-Бутокси)-2-(4-диметиламинофенил)-6-метокси-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил]-5-хлорбензил}ацетамид .

К смеси неочищенного соединения примера 9 (24 мг, 0,047 ммоль) и Et3N (0,020 мл, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при КТ добавляли ацетилхлорид (0,007 мл, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 12 мг, 0,018 ммоль, 38%) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ:AtRet=1,70 мин; ЖХ-МС: m/z 550,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,76-0,89 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,00-1,16 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,38-1,62 (m, 2H), 1,82 (s, 3Н), 2,87 (s, 6Н), 3,68 (d, J=21,3, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 4,04-4,18 (m, 2Н), 4,19-4,29 (m, 1Н), 6,29 (br.s., 1Н), 6,57-6,65 (m, 3Н), 6,70-6,76 (m, 2Н), 6,85 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2Н), 7,22-7,27 (m, 1Н), 8,28-8,35 (m, 1Н) .

Пример 11 .

Соединения 11а-11f получали по реакции промежуточного продукта 3.3 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) с различными изоцианатами, ацилхлоридами или альдегидами аналогично получению в примере 4, 5 и 6 соответственно или по реакции промежуточного продукта 7.4 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) с различными аминами аналогично получению в примере 7, или по реакции соединения примера 8 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) с различными аминами аналогично получению в примере 9 .

Пример 12. 1-(4-Хлорфенил)-6,7-диэтокси-2-[4-метил-2-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он (методика А) .

К раствору промежуточного продукта 12.3 (25 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) последовательно добавляли 3-морфолин-4-илпропан-1-ол (0,009 мл, 0,066 ммоль), PPh3 на подложке (содержание равно 1,52 ммоль/г, 109 мг, 0,166 ммоль) и ДТАД (19,1 мг, 0,083 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 3 ч, затем фильтровали и смолу промывали с помощью ДХМ. Фильтрат выпаривали досуха и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 9,9 мг, 0,014 ммоль, 26%). ВЭЖХ: AtRet=1,98 мин; ИАДМС: m/z 580,6 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1,27-1,52 (m, 6H), 1,97-2,15 (m, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,50- 2,82 (m, 1H), 2,83-3,28 (m, 4Н), 3,38-4,25 (m, 13Н), 5,66 (s, 1Н), 6,54-6,80 (m, 2Н), 6,82-7,07 (m, 3Н), 7,15- 7,40 (m, 4Н) .

Промежуточный продукт 12.1. 2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-4-метилфениламин .

- 73К раствору 2-амино-5-метилфенола (500 мг, 4,0 ммоль) и имидазола (298 мг, 4,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли TBDMSCl (660 мг, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью AcOEt. Органическую фракцию сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ, содержащий 5% 7 М NH3 в МеОН 95:58:2) и получали искомое соединение (724 мг, 3,1 ммоль, 77%) в виде красноватого масла. ТСХ: RF=0,94 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2, содержащий 5% 7 М NH3 в МеОН); ВЭЖХ: AtRet=1,80 мин; ИАД-МС: m/z 238,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,26 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,23 (s, 3Н), 3,56 (br.s., 1H), 6,56-6,67 (m, 3Н) .

Промежуточный продукт 12.2. [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-4-метилфенил]-[1-(4хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]амин .

Искомый промежуточный продукт (1,06 г, 2,94 ммоль, 97%) получали в виде коричневатого твердого вещества из промежуточного продукта 12.1 (724 мг, 3,05 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (429 мг, 3,05 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,17 (s, 6Н), 0,99 (s, 9Н), 2,33 (s, 3Н), 6,73-6,83 (m, 2Н), 6,94 (d, J=7,8, 1H), 7,42-7,48 (m, 2Н), 7,81-7,87 (m, 2Н), 8,43 (s, 1H) .

Промежуточный продукт 12.3. (3,4-Диэтоксифенил)ацетилхлорид .

К раствору (3,4-диэтоксифенил)уксусной кислоты (2,0 г, 8,9 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С (баня со льдом) последовательно добавляли оксалилхлорид (1,13 мл, 13,4 ммоль) и каталитическое количество ДМФ (0,069 мл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выпаривали досуха в вакууме и получали неочищенный (3,4-диэтоксифенил)ацетилхлорид (2,2 г, 8,9 ммоль, количественный выход) в виде коричневатого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки .

Промежуточный продукт 12.4. 1-(4-Хлорфенил)-6,7-диэтокси-2-(2-гидрокси-4-метилфенил)-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

Искомый промежуточный продукт (600 мг, 1,33 ммоль, 45%) получали в виде желтого вспененного вещества из промежуточного продукта 12.2 (1,06 г, 2,94 ммоль) и промежуточного продукта 12.3 (715 мг, 2,94 ммоль) аналогично получению в примере 1. Для отщепления силильной группы in situ после добавления метансульфоновой кислоты требовалось более длительное (14 ч) проведение реакции. Искомое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2;

элюирование в градиентном режиме [гептан/ДХМ 1:1]/ТБМЭ 95:54:6). ТСХ: RF=0,33 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=2,51 мин; ИАД-МС: m/z 452,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):

1,44-1,52 (m, 6H), 2,33 (s, 3Н), 3,73 (s, 2H), 4,04-4,17 (m, 4Н), 5,95 (s, 1Н), 6,73-6,82 (m, 4H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H) .

Пример 13. {2-[1-(4-Хлорфенил)-6,7-диэтокси-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-5метилфенокси}уксусная кислота .

Смесь промежуточного продукта 13.1 (44 мг, 0,084 ммоль) в МеОН (0,8 мл) и воде (0,2 мл) при КТ обрабатывали моногидратом LiOH (10,6 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 0,5 М HCl в воде, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фракцию сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (8,5 мг, 0,017 ммоль, 20% за 2 стадии). ВЭЖХ: AtRet=2,41 мин; ЖХ-МС: m/z 510,8 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,26 (t, J=6,9, 3Н), 1,33 (t, J=6,9, 3Н), 2,26 (s, 3H), 3,53 (d, J=19,6, 1H), 3,89 (d, J=19,5, 1H), 3,90-4,01 (m, 2H), 4,05 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 4,44 (d, J=15,9, 1H), 4,59 (d, J=15,9, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77 (d, J=7,8, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,23 (d, J=2,1, 4H) .

Промежуточный продукт 13.1. Метиловый эфир {2-[1-(4-хлорфенил)-6,7-диэтокси-3-оксо-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-5-метилфенокси}уксусной кислоты (методика В) .

К раствору промежуточного продукта 12.4 (38 мг, 0,084 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли Cs2CO3 (54,8 мг, 0,17 ммоль) и метиловый эфир бромуксусной кислоты (0,012 мл, 0,13 ммоль) .

Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем подвергали распределению между водой и AcOEt. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали неочищенный искомый промежуточный продукт (44,1 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=2,66 мин; ЖХ-МС: m/z 525,9 [М+Н]+ .

Пример 14. 1-(4-Хлорфенил)-6,7-диэтокси-2-[4-метил-2-(2Н-тетразол-5-илметокси)фенил]-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 12.4 (50 мг, 0,11 ммоль) в ацетоне (1 мл) последовательно добавляли K2CO3 (45,4 мг, 0,33 ммоль) и бромацетонитрил (0,011 мл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем разбавляли с помощью AcOEt и промывали водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток растворяли в ДМФ (0,5 мл), затем добавляли NH4Cl (19,6 мг, 0,33 ммоль) и NaN3 (21,4 мг, 0,033 ммоль) и гетерогенную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (25 мг, 0,047 ммоль, 43%). ВЭЖХ: AtRet=2,47 мин; ЖХ-МС: m/z 535,8 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1,35 (t, J=7,0, 3Н), 1,43 (t, J=7,0, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 3,60-3,78 (m, 1H), 3,83-4,20 (m, 5H), 5,16-6,05 (m, 3H), 6,55-7,38 (m, 9H) .

- 75Пример 15 .

Соединения 15а-15l получали по реакции промежуточного продукта 12.4 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) с различными алифатическими спиртами или галогенидами аналогично получению в примере 12 (методика A) или получению промежуточного продукта 13.1 (методика В) соответственно .

- 76I) Искомое соединение (2,5 мг, 0,005 ммоль, 15%) получали удалением метильной группы из соединения примера 15е (17,4 мг, 0,032 ммоль) аналогично получению в примере 8. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) .

Пример 16. 6-((R)-втор-Бутокси)-4-(4-хлорфенил)-3-(4-диметиламинофенил)-7-метокси-3,4дигидро-1Н-хиназолин-2-он (методика A) .

К смеси промежуточного продукта 16.7 (90 мг, 0,19 ммоль) и формиата аммония (237 мг, 3,77 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Pd/C (2 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С, перемешивали в течение 14 ч, затем охлаждали до КТ и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали с помощью МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в AcOEt и последовательно промывали водой и с помощью 2 М Na2CO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме [гептан/ДХМ 1:1]/ТБМЭ 95:5100% ТБМЭ) и получали искомое соединение (49 мг, 0,10 ммоль, 54%) в виде почти белого твердого вещества. ТСХ: RF=0,14 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=1,98 мин; ЖХ-МС: m/z 480,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,81-0,93 (m, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,06-1,16 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,40-1,64 (m, 2Н), 2,85 (s, 6Н), 3,70 (s, 3Н), 3,99-4,13 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,51-6,54 (m, 1Н), 6,59-6,64 (m, 2Н), 6,77-6,80 (m, 1Н), 6,88-6,94 (m, 2Н), 7,27-7,39 (m, 4Н), 9,36 (s, 1H) .

Промежуточный продукт 16.1. 3-((R)-втор-Бутокси)-4-метоксибензальдегид .

К раствору 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (4 г, 26,3 ммоль), PPh3 (9,65 г, 36,8 ммоль) и (S)бутан-2-ола (2,9 мл, 31,5 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С (баня со льдом) медленно добавляли ДТАД (9,08 г, 39,4 ммоль). После добавления желтому раствору давали нагреться до КТ и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь последовательно промывали с помощью 2 М HCl в воде (2) и 2 М Na2CO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ 95:57:3) и получали искомое соединение (2,42 г, 11,6 ммоль, 44%) в виде светло-желтого масла. ТСХ: RF=0,4 (гептан/ТБМЭ 1:1);

ВЭЖХ: AtRet=1,93 мин; ЖХ-МС: m/z 209,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,93 (t, J=7,5, 3Н), 1,24 (d, J=6,1, 3Н), 1,53-1,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3Н), 4,38-4,47 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,3, 1H), 7,39 (d, J=1,7, 1H), 7,54 (dd, J=8,3, 2,0, 1H), 9,83 (s, 1H) .

- 77Промежуточный продукт 16.2. [3-((R)-втор-Бутокси)-4-метоксифенил]-(4-хлорфенил)метанол .

Раствор промежуточного продукта 16.1 (576 мг, 2,77 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С (баня со льдом) и обрабатывали 4-хлорфенилмагнийбромидом (1 М раствор в ТГФ, 4,15 мл, 4,15 ммоль). После добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (20 мл). Полученную взвесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2). Объединенные органические фракции сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали неочищенное искомое соединение (1,01 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ:

A tRet=2,51 мин; ИАД-МС: m/z 319,2 [N-Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,86-0,93 (m, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,13-1,21 (m, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,47-1,70 (m, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 4,19-4,28 (m, 1Н), 5,62 (d, J=3,9, 1Н), 5,86 (d, J=4,2, 1Н), 6,81-6,90 (m, 2Н), 6,93 (d, J=1,7, 1Н), 7,33-7,38 (m, 4Н) .

Промежуточный продукт 16.3. [3-((R)-втор-Бутокси)-4-метоксифенил]-(4-хлорфенил)метанон .

К раствору промежуточного продукта 16.2 (1,01 г) в CHCl3 (15 мл) одной порцией добавляли MnO2 (2,88 г, 33,1 ммоль). Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ, фильтрат выпаривали досуха и получали неочищенное искомое соединение (965 мг) в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=2,85 мин; ЖХ-МС: m/z 319,0 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,92 (t, J=7,3, 3Н), 1,24 (d, J=6,1, 3Н), 1,53-1,74 (m, 2H), 3,87 (s, 3Н), 4,33-4,42 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,3, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H) .

Промежуточный продукт 16.4. [5-((R)-втор-Бутокси)-4-метокси-2-нитрофенил]-(4-хлорфенил)метанон .

К раствору промежуточного продукта 16.3 (965 мг) в АсОН (10 мл) при 0°С (баня со льдом) медленно добавляли HNO3 (0,86 мл, 19,3 ммоль). После добавления реакционной смеси давали нагреться до КТ, затем дополнительно перемешивали в течение 1 ч и выливали в холодную воду. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали 2 М водным раствором NaHCO3. Твердое вещество растворяли в ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали искомое соединение (1,0 г, 2,76 ммоль) в виде коричневатого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ: AtRet=2,82 мин; ЖХ-МС: m/z 364,0 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):

0,89 (t, J=7,3, 3Н), 1,23 (d, J=5,9, 3Н), 1,54-1,76 (m, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 4,61-4,71 (m, 1Н), 7,26 (s, 1H), 7,57m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 1H) .

Промежуточный продукт 16.5. 5-((R)-втор-Бутокси)-3-(4-хлорфенил)-6-метоксибензо[с]изоксазол .

В герметизированной колбе для проведения реакции смесь промежуточного продукта 16.4 (1,0 г, 2,76 ммоль) и SnCl2 (5,24 г, 27,6 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до КТ и фильтровали. Твердое вещество растворяли в ДХМ (200 мл) и промывали 1 М водным раствором NaOH (2). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали искомое соединение (581 мг, 1,75 ммоль, 63%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=2,97 мин; ЖХ-МС: m/z 332,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,95 (t, J=7,5, 3Н), 1,29 (d, J=6,1, 3Н), 1,58-1,79 (m, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 4,60-4,71 (m, 1Н), 6,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,01-8,08 (m, 2H) .

Промежуточный продукт 16.6. [2-Амино-5-((R)-втор-бутокси)-4-метоксифенил]-(4хлорфенил)метанон .

В герметизированной колбе для проведения реакции смесь промежуточного продукта 16.5 (522 мг, 1,57 ммоль) и Fe (879 мг, 15,7 ммоль) в АсОН (3 мл), воде (4 мл) и AcOEt (1 мл) нагревали при 110°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную суспензию охлаждали до КТ, нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 до рН 7 и фильтровали через слой целита. Твердое вещество промывали с помощью AcOEt и двухфазный фильтрат переносили в делительную воронку .

Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали с помощью AcOEt (3). Объединенные органические фракции сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2) элюирование в изократическом режиме (гептан/ДХМ 1:1/ТБМЭ 95:5) и получали искомое соединение (525 мг, 1,57 ммоль, количественный выход) в виде коричневатого твердого вещества.

ТСХ: RF=0,57 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=2,64 мин; ЖХ-МС: m/z 334,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):

0,82 (t, J=7,5, 3Н), 1,07 (d, J=6,1, 3Н), 1,36-1,60 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,80-3,88 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,49-7,59 (m, 4H) .

Промежуточный продукт 16.7. 6-((R)-втор-Бутокси)-4-(4-хлорфенил)-3-(4-диметиламинофенил)-7метокси-3Н-хиназолин-2-он .

К раствору промежуточного продукта 16.6 (300 мг, 0,9 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли (4изоцианатофенил)диметиламин (219 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 4,5 дней. Затем добавляли ПТСК (15,48 мг, 0,09 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при 110°С в течение еще 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выпаривали досуха .

Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, ДХМ/МеОН 99:19:1) и получали искомое соединение (100 мг, 0,21 ммоль, 23%) в виде темного твердого вещества.

ТСХ: RF=0,29 (ДХМ/МеОН 9:1); ВЭЖХ:

A tRet=2,07 мин; ЖХ-МС: m/z 478,0 [М+Н]+ .

Пример 17. 4-(4-Хлорфенил)-6,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он (методика В) .

К раствору неочищенного промежуточного продукта 17.1 (25 мг) в МеОН (1 мл) одной порцией при КТ добавляли NaBH4 (4,7 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ, промывали водой и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (9,5 мг, 0,022 ммоль, 38%). ВЭЖХ: AtRet=2,17 мин; ИАД-МС: m/z 425,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 3,70 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 5,81 (s, 1Н), 6,60 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,83-6,89 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H) .

- 79Промежуточный продукт 17.1. 4-(4-Хлорфенил)-6,7-диметокси-3-(4-метоксифенил)-3Н-хиназолинон .

Неочищенный искомый промежуточный продукт (136 мг) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (2-амино-4,5-диметоксифенил)-(4-хлорфенил)метанона (100 мг, 0,34 ммоль, приобретен у фирмы ChemCollect GmbH) и 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,044 мл, 0,34 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 16.7. Неочищенный промежуточный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=2,53 мин; ИАД-МС: m/z 441,1 [М+Н]+ .

Пример 18. 6-((R)-втор-Бутокси)-4-(4-хлорфенил)-3-(4-диметиламинофенил)-7-метокси-1-метилдигидро-1Н-хиназолин-2-он .

К раствору соединения примера 16 (20 мг, 0,042 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) осторожно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 3,3 мг, 0,083 ммоль) при КТ. Смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли MeI (0,005 мл, 0,083 ммоль) при 50°С и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ и реакцию останавливали путем добавления МеОН .

Полученный прозрачный раствор сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 9,4 мг, 0,015 ммоль, 37%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ: AtRet=2,10 мин; ЖХ-МС: m/z 494,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6): 0,84-0,94 (m, 3H, смесь диастереоизомеров), 1,09-1,19 (m, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,43-1,66 (m, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 3,30 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 4,08-4,21 (m, 1Н), 5,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1Н), 6,67-6,78 (m, 2Н), 6,91-7,02 (m, 3Н), 7,25-7,32 (m, 2Н), 7,34-7,41 (m, 2Н) .

Пример 19 .

Соединения 19а-19f получали по реакции промежуточного продукта 16.6 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) или имеющегося в продаже (2-амино-4,5-диметоксифенил)-(4хлорфенил)метанона с различными изоцианатами аналогично получению в примере 16 (методика A) или примере 17 (методика В), или алкилированием соединения примера 16 (или его аналогов, полученных аналогичным образом) различными алкилгалогенидами, как это описано в примере 18 .

- 80Пример 20. 1-(4-Хлорфенил)-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 20.3 (15 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) последовательно добавляли 2-морфолин-4-илэтанол (0,005 мл, 0,044 ммоль), PPh3 на подложке (содержание равно 1,52 ммоль/г, 72,2 мг, 0,11 ммоль) и ДТАД (12,6 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 3 ч, затем фильтровали и смолу промывали с помощью ДХМ. Фильтрат выпаривали досуха и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 5 мг, 0,008 ммоль, 21%).

ВЭЖХ: AtRet=1,66 мин; ИАД-МС:

m/z 523,2 [М+Н]+ .

Промежуточный продукт 20.1. [1-(4-Хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-(4-метоксифенил)амин .

Искомый промежуточный продукт (1,88 г, 7,65 ммоль, 94%) получали в виде бесцветного твердого вещества из 4-метоксифениламина (1 г, 8,12 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (1,14 г, 8,12 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,47 (s, 1H) .

- 81Промежуточный продукт 20.2. (3-Бензилокси-4-метоксифенил)ацетилхлорид .

Искомый промежуточный продукт (534 мг, 1,84 ммоль, количественный выход) получали в виде желтого твердого вещества из (3-бензилокси-4-метоксифенил)уксусной кислоты (500 мг, 1,84 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.3 .

Промежуточный продукт 20.3. 1-(4-Хлорфенил)-6-гидрокси-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

Искомый промежуточный продукт (340 мг, 0,83 ммоль, 45%) получали из промежуточного продукта 20.1 (452 мг, 1,84 ммоль) и промежуточного продукта 20.2 (535 мг, 1,84 ммоль) аналогично получению в примере 1. Бензильная защитная группа отщеплялась in situ при условиях проведения реакции. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ, содержащий 5% муравьиной кислоты 95:5100% ТБМЭ, содержащий 5% муравьиной кислоты). ВЭЖХ: AtRet=2,09 мин; ИАД-МС: m/z 410,1 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3,47 (d, J=19,8, 1H), 3,66-3,72 (m, 6Н), 3,87 (d, J=19,7, 1Н), 5,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 9,06 (br.s., 1H) .

Пример 21. 6-(2-Аминоэтокси)-1-(4-хлорфенил)-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,4-дигидро-2Низохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 20.3 (15 мг, 0,037 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли Cs2CO3 (23,8 мг, 0,073 ммоль) и трет-бутиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (12,3 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и подвергали распределению между водой и AcOEt. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный желтый остаток растворяли в ДХМ (0,5 мл) и обрабатывали с помощью ТФК (0,028 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, выпаривали досуха, полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 8,5 мг, 0,015 ммоль, 41%).

ВЭЖХ:

A tRet=1,61 мин; ИАД-МС: m/z 453,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3,14-3,24 (m, 2Н), 3,59 (d, J=19,8, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,93 (d, J=19,7, 1H), 4,07-4,16 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,83-6,89 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, 4H), 7,89 (br.s., 2H) .

Пример 22. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлорфенил)-6-этокси-2-(4-метоксифенил)-1,4-дигидро-2Низохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 22.4 (15 мг, 0,033 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли Cs2CO3 (21,6 мг, 0,066 ммоль) и йодэтан (0,004 мл, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и подвергали распределению между водой и AcOEt. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (6,5 мг, 0,014 ммоль, 41%). ВЭЖХ: AtRet=2,92 мин; ИАД-МС: m/z 480,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 0,90-1,01 (m, 3Н), 1,14-1,24 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,42 (t, J=7,0, 3Н), 1,50-1,75 (m, 2H), 3,72 (d, J=20,3, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,99-4,12 (m, 3Н), 4,17-4,27 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,9, 1H), 6,85-6,92 (m, 3H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H) .

- 82Промежуточный продукт 22.1. [3-Бензилокси-4-((R)-втор-бутокси)фенил]ацетонитрил .

Искомый промежуточный продукт (519 мг, 1,76 ммоль, 84%) получали в виде бесцветного вспененного вещества из (3-бензилокси-4-гидроксифенил)ацетонитрила (500 мг, 2,09 ммоль) и (S)-бутан-2-ол (0,23 мл, 2,51 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.1. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2;

элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ 95:51:1). ТСХ: RF=0,84 (гептан/ДХМ/ТБМЭ 1:1:2);

ВЭЖХ: AtRet=2,72 мин; ЖХ-МС: m/z 296,1 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,00 (t, J=7,3, 3Н), 1,32 (d, J=6,1, 3Н), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,31 (секстет, J=6,1, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,84m, 3H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H) .

Промежуточный продукт 22.2. [3-Бензилокси-4-((R)-втор-бутокси)фенил]уксусная кислота .

Смесь промежуточного продукта 22.1 (519 мг, 1,76 ммоль) в 4 М NaOH в воде (3 мл) и EtOH (3 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме, затем подкисляли осторожно путем добавления 2 М HCl в воде и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фракцию сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали досуха и получали искомое соединение (538 мг, 1,71 ммоль, 97%) в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: AtRet=2,42 мин; ЖХ-МС: m/z 313,2 [N-Н]; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0,99 (t, J=7,3, 3Н), 1,32 (d, J=6,1, 3Н), 1,59-1,71 (m, 1Н), 1,75-1,87 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,29 (секстет, J=6,1, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H) .

Промежуточный продукт 22.3. 3-Бензилокси-4-((R)-втор-бутокси)фенил]ацетилхлорид .

Искомый промежуточный продукт (571 мг, 1,71 ммоль, количественный выход) получали в виде оранжевого масла из промежуточного продукта 22.2 (539 мг, 1,71 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.3 .

Промежуточный продукт 22.4. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлорфенил)-6-гидрокси-2-(4метоксифенил)-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

Искомый промежуточный продукт (270 мг, 0,60 ммоль, 35%) получали в виде почти белого вспененного вещества из промежуточного продукта 20.1 (423 мг, 1,72 ммоль) и промежуточного продукта 22.3 (573 мг, 1,72 ммоль) аналогично получению в примере 1. Бензильная защитная группа отщеплялась in situ при условиях проведения реакции. Очистку неочищенного вещества проводили с помощью колоночной хроматографии Combi-Flash Companion (Isco Inc.) (SiO2; элюирование в градиентном режиме, гептан/ТБМЭ, содержащий 5% муравьиной кислоты 95:54:6). ТСХ: RF=0,76 (гептан/ДХМ/ТБМЭ, содержащий 5% муравьиной кислоты 1:1:2); ВЭЖХ: AtRet=2,53 мин; ИАД-МС: m/z 452,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 0,88-1,01 (2t, J=7,5, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,15-1,29 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,49-1,81 (m, 2Н), 3,64 (d, J=20,3, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,98 (d, J=20,1, 1Н), 4,22-4,31 (m, 1Н), 5,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H) .

- 83Пример 23. 7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-6-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-2-оксоэтокси]-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 23.1 (15 мг, 0,029 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли 1-метилпиперазин (0,016 мл, 0,15 ммоль), NMM (0,016 мл, 0,15 ммоль) и ГАТУ (16,8 мг, 0,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем подвергали распределению между AcOEt и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха .

Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (соль с ТФК, 11,1 мг, 0,016 ммоль, 54%).

ВЭЖХ:

A tRet=1,92 мин; ИАД-МС: m/z 592,0 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 0,84-0,95 (2t, J=7,3, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,11-1,25 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,45-1,70 (m, 2H), 2,81 (s, 3Н), 2,88-3,14 (m, 3Н), 3,29-3,48 (m, 3Н), 3,52 (d, J=19,8, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 3,92 (d, J=19,1, 1Н), 3,99-4,15 (m, 1Н), 4,23-4,34 (m, 1Н), 4,34-4,47 (m, 1Н), 4,81 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,98m, 3H), 7,29-7,37 (m, 4H) .

Промежуточный продукт 23.1. [7-((R)-втор-Бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-3-оксотетрагидроизохинолин-6-илокси]уксусная кислота .

Искомое соединение (116 мг, 0,23 ммоль, 90% за 2 стадии) получали в виде почти белого твердого вещества из промежуточного продукта 22.4 (120 мг, 0,27 ммоль) с помощью тех же 2 последовательных стадий, как это описано в примере 13. Очистку неочищенного вещества проводили путем осаждения в воде и фильтрования.

ВЭЖХ: AtRet=2,42 мин; ИАД-МС: m/z 509,8 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):

0,84-0,94 (2t, J=7,4, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,11-1,22 (2d, J=6,1, 3Н, смесь диастереоизомеров), 1,46-1,67 (m, 2H), 3,53 (d, J=19,7, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,86 (d, J=20,2, 1Н), 4,21-4,31 (m, 1Н), 4,62 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 4H), 12,87 (br.s., 1H) .

Пример 24. 1-(4-Хлорфенил)-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-7-пропокси-1,4-дигидро-2Низохинолин-3-он .

К раствору промежуточного продукта 24.2 (25 мг, 0,061 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли Cs2CO3 (39,7 мг, 0,12 ммоль) и 1-йодпропан (0,015 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ и подвергали распределению между водой и AcOEt. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха .

Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система Waters) и получали искомое соединение (12,2 мг, 0,027 ммоль, 44%). ВЭЖХ: AtRet=2,64 мин;

ИАД-МС: m/z 452,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 1,01 (t, J=7,3, 3Н), 1,71-1,82 (m, 2Н), 3,73 (d, J=20,3, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,05 (d, J=20,3, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,86- 6,93 (m, 3H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,14-7,19(m, 2H), 7,30 (m, 2H) .

- 84Промежуточный продукт 24.1. (4-Бензилокси-3-метоксифенил)ацетилхлорид .

Искомый промежуточный продукт (1,0 г, 3,44 ммоль, количественный выход) получали в виде оранжевого масла из (4-бензилокси-3-метоксифенил)уксусной кислоты (937 мг, 3,44 ммоль) аналогично получению промежуточного продукта 1.3 .

Промежуточный продукт 24.2. 1-(4-Хлорфенил)-7-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,4дигидро-2Н-изохинолин-3-он .



Pages:   || 2 | 3 |


Похожие работы:

«Сценарий новогоднего утренника по мотивам мультфильма Маша и Медведь (средняя группа). Автор работы: Мулюкова Ирина Сергеевна Музыкальный руководитель МАДОУ "МАЯЧОК" ДС 170 г. Нижний Тагил, ул. Пароходная,15 Ход праздника. В углу стол с самоваром и чашкой. Дети под музыку...»

«1. Цель и задачи изучения дисциплины Цель дисциплины – формирование у студентов достаточных для самостоятельной профессиональной деятельности общекультурных и профессиональных компетенций в области психотерапии, а также навыков применения психоаналитических методов и техник в професс...»

«муниципальное казённое общеобразовательное учреждение "Фоминичская средняя общеобразовательная школа" Рассмотрено и одобрено "Утверждаю" на заседании педагогического совета и.о.директора МКОУ "Фоминичская СОШ" Протокол №1 от 30.08. 2017г. /_Власов И.Я./ Приказ № 69/5 от 1 сентября 2017г. Программа курса внеурочной дея...»

«тспшгяшЕ М№Ь1%Я№п:Я-0ШМ№(ЖЯРАЗВИТИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОСТИ. Тема "Воспитание музы канта-пианиста" широка и многообразна, она включает в себя множество других тем, в которых переплетаю тся воспитание и искусство, обучение и осмысление места искусства в жизни детей. В данной р...»

«Рабочая программа по литературе для 9 Г класса Учитель Мартынова С.Ю. (Г – 3 часа в неделю) 1. Программа курса "Литература". 5-9 классы/ авт.-сост . Г.С.Меркин, С.А. Зинин. – 2-е изд. – М.: ООО "Русское слово – учебник", 2013. – 208 с.) – (ФГОС. Инновационная школа) 2. Меркин Г.С. Литература. Учебник-хрестоматия для...»

«План-конспект занятия по предметам "Хоровой класс", "Стилевые особенности песенной традиционной культуры Брянской области" (группа "Радуйся" старшего звена ДФШ "Калинушка") Педагог дополнительного образова...»

«Алгоритм поднять-в-начало — Викиконспекты http://neerc.ifmo.ru/wiki/index.php?title=Алгоритм_поднять-в-начало Алгоритм поднять-в-начало Материал из Викиконспекты Алгоритм поднять-в-начало (relabel-to-front) основан на методе проталкивание предпотока, но из-за тщательного выбора порядка выполнения операций пр...»

«Отчет о работе БТА Январь – июнь 2017 Распределение времени Институты Методы Количество ночей на программу Погода Процент хорошей погоды Количество часов По сравнению с предыдущими годами Качество изображений Ав...»

«Лев Семенович Выготский (Выгодский) Мышление и речь (сборник) Текст предоставлен издательством http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=4992713 Мышление и речь : сборник / Лев Выготский: АСТ: Астрель; Москва; 2011 ISBN 978-5-17-074544-9, 978-5-271-36991-9, 978-5-17-072532-8, 978-5-271-36990-2 Аннотация В эту кн...»

«1 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный гуманитарно-педагогический университет имени В.М. Шукшина" (АГГПУ им. В.М. Шукшина) Факультет технологии и профессионально-педагогического образо...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЛИЦЕЙ № 19 г.о.Тольятти План-конспект открытого урока по изобразительному искусству во 2 "Д" классе " Графика и ее выразительные возможности" Дата проведения: 29.09.14 г. Учитель: Губеева Елена Михайловна Тема урока "Графика и ее выразительные возможно...»

«РУССКИЕ НАРОДНЫЕ ИГРЫ С ПЕНИЕМ 1. "Утка и Селезень". Все в кругу, в середине – Утка, за кругом – Селезень, ловит Утку . Играют как в "Кошки-мышки". Дети (поют). Селезень ловит утку, Молодой ловит серую. Поди, ут...»

«БПК-01-09/ БПК ОГА ПОУ "Боровичский педагогический колледж" П-24-2015 Версия 2 Положение о предметной (цикловой) комиссии Лист 1 из 10 БПК-01-09/ БПК ОГА ПОУ "Боровичский педагогический колледж" П-24-2015 Версия 2 Положение о предметной (цикловой) комиссии Лист 2 из 10 качества образования и воспитания...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ КАЗЕННОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА СЕЛА АЙЛИНО" "Согласовано" "Согласовано" "Утверждаю" Руководитель ШМО Заместитель директора по УВР Директор МКОУ СОШ с. Айлино МКОУ СОШ с. Айлино /Насибуллина Т.В./ _/Кильдяева Л.В./ ФИО _/ Савельева Н.А./ Протокол...»

«Внесены изменения в соответствии с Утверждаю Приказом Министерства образования и Директор МБОУ СОШ № 187 науки РФ от 31.12.2015 г. № 1576 О О.В.Ковалева. внесении изменений в приказ Приказ № 19/1-од " 10" августа 2016г. Министерства образования и науки Российской Федерации от 6 октября 2009 г. N...»

«39 2018 Вип. 48 Проблеми взаємодії мистецтва, педагогіки та теорії і практики освіти УДК: 78.071.1:78.087.61(44) ORCID ID: 0000-0002-1609-4350 Кудрявцев В. Ю . Харьковский национальний университет искусств имени И. П. Котляревского Интонационный образ мира в вокальном цикле Ж. Массне "Pome d’ Avril" на стихи А. Сильвестра АН...»

«ДИДАКТИКА МЕЖКУЛЬТУРНОЙ КОММУНИКАЦИИ В ИНОЯЗЫЧНОМ ОБРАЗОВАНИИ ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА Часть 1 Педагогика Министерство образования и науки Российской Федерации ФГБОУ ВПО "Удмуртский государственный университет" Институт ин...»

«© PsyJournals.ru Таким образом, наши предположения подтвердились лишь частично. Анализ специфических личностных характеристик у девушек нетрадиционной сексуальной ориентации выявил н...»

«Ольга Владимировна Белюга СОДЕРЖАНИЕ 4.1Системное включение родительской общественности в образовательный процесс...2 План работы..2 Сценарии: Мастер-класс для родителей "Коврики-следы".10 Спортивный марафон "Мы спортивная семья".13 Семинар-практикум "Здоровые дети-богатство России".17 Спортивный праздник "Мой папа и я – со спортом д...»

«ОКТЯБРЬ-НОЯБРЬ 2016 ОКТЯБРЬ-НОЯБРЬ 2016 ОКТЯБРЬ-НОЯБРЬ 2016 Содержание Отец "Однажды в детстве я заболел и отец взялся мне почитать "12 месяцев". Но месяцы выходили у него лопухами, а девочка — интриганкой. Я огорчился и попросил дальше не читать". Очень...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владимирский государственный университет имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича Столетовых" (ВлГУ) Педагогический институт Факультет иностр...»

«сад Ns 39 Государственное бюджетное дочJкольное образовательное учреждение детский общеразвИвающегО вида КрасНосельскоrо района Санкт-Пет.рфрr . (гБдоУ детский сад Ne 39 Красносельскоrо района Санкт Петербурга) Утверждена Принята Nе22-од. Решением Педаrогическоrо Совета Лебедева Прото...»







 
2019 www.mash.dobrota.biz - «Бесплатная электронная библиотека - онлайн публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.