WWW.MASH.DOBROTA.BIZ
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - онлайн публикации
 

Pages:   || 2 |

«С.В. Русаков, к.м.н. НИИ проблем неспецифической патологии им. Клавдия Галена, Москва Sergey Roussakow The History of Hyperthermia Rise and Decline Conference Papers in ...»

-- [ Страница 1 ] --

ВЗЛЕТ И ПАДЕНИЕ ГИПЕРТЕРМИИ: ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР

С.В. Русаков, к.м.н .

НИИ проблем неспецифической патологии им. Клавдия Галена, Москва

Sergey Roussakow

The History of Hyperthermia Rise and Decline

Conference Papers in Medicine, vol. 2013, Article ID 428027, 40 pages, 2013. doi:10.1155/2013/428027

(Перевод с английского языка Автора)

«Те, кто не помнят прошлого, обречены на его повторение» .

Джордж Сантаяна, «Жизнь Разума I»

«Величайшая трагедия науки – уничтожение прекрасной гипотезы уродливым фактом» .

Томас Генри Гексли Резюме «Гипертермию (ГТ) обычно считают экспериментальным лечением без реальных перспектив в клинической практике», написали в 2007 г. Хорсман и Овергорд в попытке опровергнуть это утверждение. Сложно найти другой метод в медицине, который оставался бы экспериментальным после 50 лет интенсивных исследований. В оправдание этой ситуации гипертермическое сообщество сетует на технические проблемы нагрева и термоконтроля. По нашему мнению, причиной является сама концепция ГТ. Электромагнитная ГТ выделилась из электромагнитной терапии около 1935 года, после 30-летней борьбы термический и нетермической концепций биологического эффекта переменных электромагнитных полей (ПЭМП). Она основывалась на убеждении, что значимым является только термический эффект, и температура является единственным параметром эффективности (термальная/температурная догма) .

Существование нетермических (нетермозависимых) эффектов отрицалось. Исходная концепция экстремальной ГТ (ЭГТ) 1970х годов основывалась на ложной предпосылке большей термочувствительности злокачественных клеток и широком терапевтическом диапазоне метода, позволяющем уничтожать злокачественные клетки посредством сверхпороговых температур (43°C) без ущерба для здоровых. Доказательства неадекватности данной концепции были получены уже в начале 1980х гг., когда стало очевидным, что в реальности терапевтический диапазон метода узок или отсутствует, что делает ЭГТ невозможной. Серия рандомизированных клинических исследований (РКИ) начала 90х гг. показала неэффективность ЭГТ и поставила под вопрос роль температуры и термальной дозы, но эти результаты в основном были проигнорированы. Под давлением фактов, вместо ЭГТ в середине 2000х гг .

была предложена умеренная ГТ (УГТ), также основанная на термальной дозе: предполагалось, что УГТ улучшает оксигенацию опухолей и повышает их радио- и химиочувствительность. Хотя заявлено, что этот подходпродуктивен и подтвержден результатами РКИ, это неверно .

Тщательный анализ РКИ обнаруживает множественные искажения, с учетом которых эффективность УГТ не подтверждена. Причиной неудачи УГТ было игнорирование специфических особенностей опухолевого кровотока. Таким образом, можно выделить несколько поворотных пунктов, в которых ГТ пошла не тем путем: 1) 1930е, когда температура была приравнена к энергии, а нетермические эффекты ПЭМП отрицались; 2) 1960е, когда была неверно постулирована большая термочувствительность злокачественных клеток; 3) 1980е, когда была предложена ошибочная концепция «термальной дозы»; 4) 1990е, когда были проигнорированы очевидные доказательства несостоятельности температурной концепции ГТ;

5) 2000е, когда была предложена неверная концепция УГТ. В результате, последние 20 лет ГТ находится в тупике. Начиная с 1970х гг., накопление данных о нетермических эффектах и их широкое применение в различных областях (диэлектрофорез, биоэлектрический эффект, электропорация, гальванотерапия и т.п.) привели к возникновению ряда нетермических методов лечения рака (онкотермия, TTF). Концепция ГТ подлежит кардинальной переоценке с учетом банкротства температурной концепции и развития нетермических технологий .





Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Содержание Резюме

Введение

Гипертермия и электромагнитная терапия до 1950 г.: ранняя стадия, радиочастоты и формирование «термальной догмы»

Гипертермия до 1950 г.: ранняя стадия

Электромагнитная терапия до 1950: радиочастотная эра и формирование «термальной догмы»

Гипертермия и электромагнитное лечение в 1950-1985 гг.

Гипертермия в 1950-1965 гг.: концентрация

Гипертермия в 1965-1975 гг.: «корпоральный» период и кристаллизация

Гипертермия в 1975-1985 гг.: локальный период и структурирование

Электромагнитная терапия после 1950: микроволновая эра

Электромагнитная терапия в 1950-1960: ранний микроволновой период

Электромагнитная терапия в 1960-1985 гг.: совершенствование микроволновой технологии и подъем нетермических исследований

Гипертермия и электромагнитная терапия после 1985 г

Гипертермия в 1985-1995 гг.: провал исследований по локальной гипертермии и возвращение общей гипертермии

Гипертермия в 1995-2005 гг.: реакция

Гипертермия после 2005 г.: кризис, попытка перезагрузки, тупик и упадок

Гипертермия в 2010-х: закат или ренессанс?

Электромагнитная терапия после 1985 г.: стагнация диатермии, нетермический ренессанс и проблемы нетермических исследований и применения

Истинная история гипертермии

Конфликт интересов

–  –  –

Введение Решение любой проблемы начинается с ее признания. «Я Джон, я алкоголик» – это начало возрождения. Без этого признания нет шансов на возврат. Гипертермия в кризисе уже 20 лет, но проблема до сих пор не осознана, и это основная причина, почему гипертермия в ее нынешнем состоянии неизлечима .

Прежде всего, необходимо однозначно заявить: «Гипертермия в глубоком кризисе» .

Только слепой не видит этого. Если сравнить, сколько первоклассных медицинских центров в США занимались гипертермией 20-30 лет назад, и сколько активно сейчас, вывод очевиден. После 50 лет интенсивного развития, имея больше клинических исследований и публикаций, чем любой популярный химиопрепарат, гипертермия не вошла ни в одно направление онкологии .

Единственное включения в единственное руководство NCCN в качестве «терапии последней надежды» при противоречии экспертов – вот красноречивый результат этого развития .

Такой печальный итог должен иметь объективные причины. Недостаточно просто пенять на недостаток средств, конкуренцию со стороны радиотерапии и химиотерапии и т.п. Наш недавний анализ гипертермических РКИ1 ясно показал реальную причину ситуации: отсутствие клинического эффекта. Это проблема, и это должно быть признано гипертермическим сообществом в первую очередь .

Затем возникает другой вопрос: известно, что гипертермия имеет серьезные биологические и экспериментальные предпосылки. Почему они не работают на практике? В чем ошибка?

Для понимания этих вопросов необходим исторический обзор теории и практики гипертермии. Необходимо вернуться назад и выяснить, когда и где гипертермия пошла не тем путем, и есть ли решение проблемы. Поскольку современная гипертермия – это почти исключительно электромагнитное лечение, для понимания текущего положения дел необходимо проследить историю развития как гипертермии, так и электромагнитного лечения .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитная терапия до 1950 г.: ранняя стадия, радиочастоты и формирование «термальной догмы»

Гипертермия до 1950 г.: ранняя стадия История ГТ в онкологии началась с нескольких случаев излечения от рака после сопутствующих лихорадочных заболеваний, описанных в XVIII-XIX веках. Кажется, впервые случай подавления роста опухоли высокой лихорадкой, вызванной малярией, был описан де Кизовицем (Франция) в 1779 г. В 1866 г. Буш2 (Германия) описал случай полной ремиссии гистологически подтвержденной саркомы лица после двух рожистых инфекций с последующей 2-летней безрецидивной выживаемостью. Позднее он намеренно инфицировал рожей нескольких пациентов, больных раком. Видимо, во второй половине XIX века практика инфекционной лихорадочной терапии была достаточно распространена не только в Германии и Франции, но также в России,3 и применялась для лечения широкого круга заболеваний, в том числе психических. В 1882 г. Фехлесен открыл возбудителя рожи – Streptococcus pyogenes.4 Он инокулировал живые бактерии нескольким пациентам и в трех случаях получил полную ремиссию рака. Брюнс в 1887 сообщил о случае полной ремиссии при множественной рецидивирующей меланоме после рожи с температурой свыше 40°C в течение нескольких дней с 8-летней безрецидивной выживаемостью.5 Он также собрал данные о 14 случаях рожи при подтвержденном раке: в большинстве случаев достигалась полная и устойчивая ремиссия. Этот метод был назван фебрильной терапией. ГТ рассматривалась только как один из компонентов комплексной реакции организма, и, как таковая, не считалась отдельным методом лечения .

Систематическая школа фебрильной терапии рака возникла в конце XIX века, и связана с именем Вильяма Коли,6 костного хирурга из Нью-Йоркской мемориальной онкологической больницы (ныне Мемориальный онкологический центр Слоан-Кеттеринг). В 1893 г. Коли описал 38 пациентов с подтвержденным местнораспространенным раком, перенесших рожистую инфекцию с высокой лихорадкой; у 19 из них было достигнуто улучшение, а у 12 опухоль исчезла .

У 2 из 10 пациентов Коли с местнораспространенными саркомами была достигнута полная ремиссия.7 Коли создал т.н. «токсин Коли» или «смешанную бактериальную вакцину» (MBV), первый специализированный бактериальный противоопухолевый пироген стандартизированного состава, который впоследствии производился промышленно. Американская медицинская ассоциация (AMA) крайне негативно отнеслась к методу Коли: хотя первая редакторская статья в JAMA в 18938 в целом положительно отозвалась о методе Коли, редакторская статья в начале 18949 прямо заявила о неэффективности такой терапии. Это стало официальной позицией AMA .

Начало практики Коли совпало с научно-технической революцией в онкологии: почти одновременно были открыто рентгеновское излучение (1895) и радий (1898), и уже через несколько лет на вооружение онкологии поступила лучевая терапия и брахитерапия, что отодвинуло другие методы далеко на периферию научных интересов. Несмотря на то, что первые успехи радиотерапии в онкологии были более чем скромными,10 понятные физические основы метода позволяли надеяться, что результаты неизбежно придут, и проблема только в совершенствовании технологии. Ввиду резко отрицательного отношения AMA и вновь образованного Американского онкологического общества (ACS), приблизительно с 1915 г. работа Коли в области MBV была прекращена, хотя многие онкологи в США и Европе продолжают использовать токсины Коли до сего дня .

После 1917 г. работы Юлиуса Вагнера фон Яурегга по лечению парезов, сифилиса и ряда других заболеваний малярией вновь привлекли интерес к фебрильной терапии.11 Вскоре выяснилось, что фебрильная терапия эффективна при лечении целого ряда соматических заболеваний. Также выяснилось, что гиперпирексия, вызванная другими пирогенами, например, внутримышечными инъекциями серы или масла, также эффективна, как и инфекционная лихорадка, т.е. гиперпирексия была идентифицирована как самостоятельный лечебный фактор .

Отсюда до внешней ГТ оставался лишь один шаг .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru В отличие от радиотерапии, исследование механизмов действия фебрильной терапии началось только в 40-50х гг. XX века, когда, с одной стороны, были опубликованы фундаментальные работы Мориц с соавт.12,13,14 по термоповреждению тканей, в с другой началось формирование научной базы иммунологии. Коли оставил множество публикаций и массу материала по применению его токсинов, которые были обработаны его дочерью Хелен Нотс. В 1946 г. она опубликовала ретроспективное исследование 484 случаев рака, леченных вакциной Коли. У 312 неоперабельных пациентов 5-летняя выживаемость составила 43%, а у 172 операбельных – 61%.15 В другом примере у 25 из 30 пациентов с местнораспространенным раком показана 10-летняя безрецидивная выживаемость.16 Казалось бы, сложилась хорошая ситуация для возрождения метода, но позиция AMA и ACS не изменилась, и очень скоро развитие химиотерапии вновь отодвинуло фебрильную терапию на периферию онкологии. Сама Хелен Коли-Нотс продолжила исследования отца в области вакцинотерапии рака, полностью отойдя от фебрильной терапии .

Отношение медицинского сообщества к фебрильной терапии было в основном скептическим. Известный немецкий хирург Бауэр в своей книге «Проблема рака» (1949) писал, что «эти методы производят сильное воздействие на пациентов, но не на их опухоли».17 Сам Коли никогда не выделял гипертермию как основную причину противоопухолевого эффекта, считая его комплексным. Тем не менее, он постоянно отмечал, что эффект лечения тем лучше, чем выше и длительнее лихорадка.18 Идея изолированного применения нагрева для лечения рака созрела практически одновременно с идеей токсинов Коли: уже в 1898 г. шведский гинеколог Вестермарк19 опубликовал результаты применения длительного (48 ч) локального (посредством внутриматочной металлической спирали, перфузируемой водой при 42-44°C) и регионального (горячие ванны) нагрева для лечения различных гинекологических заболеваний. Среди прочих, он описал несколько отличных результатов при неоперабельном раке шейки матки. Он первым показал способность длительного нагрева уничтожать опухоли без повреждения здоровых тканей. Готшалк20 в 1899 подтвердил эффективность нагрева при раке шейки матки и предложил использовать более высокие температуры и сократить время лечения. В 1910 г. Дойен21 сообщил об успешном лечении различных раков путем нагрева до высоких температур (55°C), хотя с современной точки зрения это была не ГТ, а высокоинтенсивная термотерапия (ВИТТ). Перси22 в 1916 г. сообщил о 3-7-летней выживаемости при неоперабельном раке матки после локальной ГТ более 45°C; Бальфур подтвердил эти результаты.23 В 1918 г. Роденбург24 суммировал имеющиеся данные по спонтанным ремиссиям и обнаружил, что в 72 из 166 случае они были связаны с лихорадкой, нагревом или инфекциями. В 1932 г. Гетце25 сообщил об эффективности горячих ванн при раке пениса .

Попытки гипертермической радиосенситизации начались сразу после внедрения радиотерапии (РТ). Уже в 1913 г. Мюллер26,27 сообщил о 100 случаях сочетанного применения рентгенотерапии и диатермии с 32 полными и 36 частичными ремиссиями. В 1935 г. Было опубликовано исследование Уоррен28 по терморадиотерапии (ТРТ) безнадежного рака: сочетание РТ с различными типами длительной индуцированной лихорадки позволило получить значительный эффект у 29 из 32 пациентов. Дауб29 сообщил об эффективности ТРТ при остеогенной саркоме; Дауб30 и Деларио31 показали радиосенсибилизирующий эффект индуцированной фебрильной терапии. В 1941-42 гг. Шолдерс32,33 сообщил об эффективности сочетания РТ с фебрильной терапией при местнораспространенном раке. В 1948г. Корб34 сообщил о результатах ТРТ с внутренним контролем: одна из двух базальноклеточным карцином у одного пациента была лечена посредством РТ без эффекта, а вторая подверглась полной ремиссии после ТРТ .

Экспериментальные исследования ГТ начались сразу после получения первых клинических результатов. В 1903 г. Леб показал, что фрагменты крысиной саркомы, нагретой до 45°C в течение 30 минут, не перевиваются. Дженсен показал аналогичный результат на мышиных опухолях, нагретых до 47°C в течение 5 минут. Кажется, он первым предположил повышенную термочувствительность опухолей в сравнении со здоровыми тканями. В 1907 г. Эрлих сообщил о © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru большей чувствительности к нагреву карцином в сравнении с саркомами. В 1908 г. Хааланд сообщил, что 30-минутный нагрев при 44°C подавляет рост как сарком, так и карцином. В 1911 г .

Видаль сообщил о повышении выживаемости мышей с перевитыми опухолями после их нагревания. В 1916-1921 гг. Прайм и Роденбург35 опубликовали первое систематическое исследование по термочувствительности опухолей, выполненное на 2,000 мышей с инокулированной Крокеровской мышиной саркомой после ее инкубации при различных температурах. 100% подавление роста было получено после инкубации при 42°C в течение 180 минут и при 44°C в течение 90 минут. В 1927 г. Вестермарк провел экспериментальное исследование ГТ на крысах.36 Таблица 1. Некоторые результаты экспериментов по лечению рака гипертермией in vivo .

–  –  –

Электромагнитная терапия до 1950: радиочастотная эра и формирование «термальной догмы»

История электромагнитной терапии (ЭМТ) началась с работ Николя Теслы в США и Арсена д’Арсонваля во Франции, хотя именно д’Арсонваль считается «отцом» ЭМТ.37,38,39 Сам д’Арсонваль считал ЭМТ обусловленной полевым эффектом переменных электромагнитных полей (ПЭМП), хотя с самого начала было понятно, что «нежелательный нагрев» является неизбежным следствием электромагнитного воздействия,40 как предсказывал Тесла.41 Ввиду полевой концепции эффекта в дарсонвализации применялись низкие токи при высоком напряжении для снижения «нежелательного нагрева» и повышения «полевых эффектов».42 Около 1905 г. Фон Зенек43 изобрел диатермию, впоследствии активно продвигаемую и рекламируемую Нагельшмидтом.44 Диатермия была направлена исключительно на нагрев тканей, и использовала для этого высокий ток при низком напряжении. Между 1910 и 1920 гг. диатермия сформировалась в ее классическом виде как метод глубокого, преимущественно емкостного нагрева с частотой 0.5-2 МГц и силой тока 1-3 A.45,46 Применение такой диатермии для ГТ рака было ограничено перегревом подкожных тканей.58-61 Тем не менее, есть ряд сообщений о комбинации диатермии с РТ с хорошими результатами.26,27 В 1920 г. был изобретен магнетрон, что позволило получать частоты до 150 МГц и открыло радиочастотную (РЧ) эру в электромедицине. В 1928 г. Уитни, вице-президент Дженерал Электрик, обнаружил, что температура тела вблизи коротковолновых излучателей повышается на 2-3 градуса. Так был открыт излучательный РЧ метод нагрева,47 что привело к разработке в 1931 системы Радиотерм, первого специализированного гипертермического устройства. Хотя и называемый по-прежнему фебрильной терапией, это был принципиально новый метод внешнего нагрева тела вместо внутреннего нагрева при классической фебрильной терапии. Это была гипертермия. Радиотерм Уиттни был широко распространен в США в 30-е гг. и использовался для лечения различных расстройств,48 включая рак,49 с рядом впечатляющих результатов. К 1935 г .

было опубликовано более 100 статей по ГТ,50 включая первое сравнение различных методов ГТ.51 В 1937 г. Манхэттен принимал первую международную конференцию по ГТ.52 д’Арсонваль первым попытался показать нетермический эффект на бактериях и токсинах, но результаты были неубедительными. Тесла сообщил о нетермическом летальном воздействии высокочастотных полей на Mycobacterium tuberculosis.53 д’Арсонваль не пришел к окончательному заключению относительно механизма действия ВЧ ЭМП, но он был уверен, что оно не ограничивается нагревом, предполагая участие химических реакций.54 Быстрое развитие диатермии как исключительно термического метода после 1910 г. было связано в основном с © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru именем Нагельшмидта. Именно Нагельшмидт первым заявил, что нагрев является единственным лечебным эффектом ЭМП.44 С этого момента началась конкуренция термической и нетермической концепций ЭМТ .

С 1920 г., после начала применения радиочастот, нетермические эффекты ЭМП были многократно показаны рядом исследователей как in vitro, так и in vivo. Госсут с соавт. (Франция,

1924) воздействовал на клетки растений полем 150 МГц и показал гибель клеток после первоначального ускорения роста; эффект был полностью или в основном нетермическим55. В 1926 г. американский хирург Шерешевский сообщил о летальном эффекте РЧ-поля с частотой 8.3МГц на мышей с максимумом при 20-80 МГц и без существенного нагрева.56 Он предполагал специфический эффект РЧ-полей, основанный на высокочастотной вибрации. Получив должность в медицинской школе Гарварда, Шерешевский продолжил исследования, и в 1928 г. сообщил о разрушении опухолевых трансплантатов у мышей, вновь без существенного нагрева.57 При 67 МГц частота полной ремиссии в опытной группе составила 23% против 0% в контрольной группе .

Излучение с частотой 135 МГц не обнаружило противоопухолевого эффекта. Шерешевский сделал вывод о наличии опухоль-разрушающего диапазона частот 20-80 МГц .

Работы Шерешевского вызвали сильную «термическую» оппозицию. В 1927-1929 гг .

Кристи и Лумис из Фонда Рокфеллера опубликовали несколько статей в защиту «термического пуризма».58,59,60,61,62,63 Их основной тезис звучал так: «Каждый, кто говорит о любых других биологических эффектах высокочастотных токов, кроме термопродукции, должен доказать это».64 Этот тезис стал официальной позицией западной электромагнитной медицины .

Внимательный анализ работ Кристи и Лумиса64 показывает несостоятельность такого категорического заявления, которое было сделано без достаточных оснований и без учета многих фактов. В частности, они обнаружили, что летальность поля в диапазоне 8-50 МГц была приблизительно равной, но резко снижалась после 50 МГц, и объяснили это «какими-то изменениями диэлектрической константы мыши», которые предположительно привели к снижению «тока, индуцированного в мыши».65 Хотя это заявление никак не было пояснено, это не повлияло на категоричность суждения. Сегодня ошибочность этого суждения очевидна, поскольку хорошо известно, что проводимость тканей (и сила тока) растет по мере роста частоты ЭМП. В то же время авторы показали, что термопродукции а растворе NaCl не уменьшалась, а росла по частотах свыше 50 МГц в той же степени, в которой снижалась летальность;66 этот факт не получило объяснений. Дизайн исследования был неудовлетворительным. Авторы пытались одновременно исследовать влияние 4 различных факторов – частоты, силы тока, времени воздействия и расстояния между электродами, – причем в двух вариантах: прижизненно и посмертно. В результате, группы были слишком малы (2-10 мышей, в среднем 5±2.6) для получения достоверных отличий. Вследствие несбалансированности групп, все данные носят фрагментарный характер. Термометрия была крайне несовершенной, что признают сами авторы .

Не было никакой статистической обработки данных, за исключением вычисления средних, хотя методы корреляционного анализа были в деталях описаны Пирсоном еще в начале XX века67 и уже широко применялись в 20-е гг. Авторы не пытались обнаружить тенденций, даже если они были явно видны. Например, в таблице I68 очевидна тенденция снижения летальной температуры по мере увеличения силы тока, а на графике 769 аналогичная тенденция прослеживается при повышении частоты. Авторы заметили только самую грубую и приблизительную тенденцию термозависимости летального эффекта, и необоснованно объявили ее единственной .

Из самого тона работ Кристи очевидно, что он аксиоматически не признавал существования нетермических эффектов и был зашорен. Конечно, работы Шерешевского56 вызывают массу вопросов, прежде всего в отношении термометрии, но отвергнуть саму возможность существования нетермических эффектов на основе противоречивых и несостоятельных данных Кристи и Лумиса 64 было невозможно. Тем не менее, это случилось. В 1933 г. Шерешевский, будучи под сильным «термальным» давлением, отказался от своей «ненаучной» точки зрения и признал термическую сущность своих открытий.70 В 1930 г. американский биолог МакКинли сообщил о нетермическом эффекте РЧ-полей на ос,71 и позднее на рост саженцев и нервные реакции лягушек.72 В последней статье он заключил, © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru что ВЧ ЭМП и нагрев никоим образом не синонимы, и что нагрев при применении ВЧ ЭМП является побочным эффектом, так как существуют другие, неисследованные реакции. В том де году Шимановский и Хикс сообщили о нетермической инактивации дифтерийного токсина РЧполем73 и затем подтвердили этот результат в 1932 г.74 В последней статье они заключили, что хотя нетермические эффекты ВЧ ЭМП очевидны, их низкая интенсивность и трудность обнаружения делают их незначимыми при клинических исследованиях .

75 В 1928 г. немецкий физик Эрвин Шлипфаке также обнаружил летальный эффект РЧ-поля на мух, мышей и крыс. Позднее, страдая от болезненного назального фурункула, он обнаружил, что РЧ-поле вызвало резкое облегчение.76 Вскоре Шлипфаке вместе со своим коллегой-физиком Исавом разработал т.н. «коротковолновую терапию». В 1932 г. в Германии вышла монография «Коротковолновая терапия»,77 означая рождение первой коммерческой нетермической технологии. Уже в 1935 г. она была переиздана в Англии, а всего переиздавалась в Германии 6 раз (до 1960 г.) Широкое использование метода и аппарата Шлипфаке в США привело к вмешательству АМА в 1935 г.:78 «огромные продажи нового типа высокочастотных устройств»

обсуждались в предварительном докладе физиотерапевтического совета и было заявлено, что широкое использование этих устройств может привести только к недостаточным результатам и дискредитации диатермии как полезного метода лечения. Окончательный отчет вновь подтвердил позицию медицинского сообщества, состоящую в исключительно термическом эффекте ЭМП.79 В 30е гг. конфронтация между сторонниками термических и нетермических эффектов ЭМП приобрела политическую окраску: нетермическая концепция получила поддержку в нацистской Германии. В 1933 г. Рейтер сообщил о нетермическим РЧ-эффекте на метаболизм опухолей in vitro,80 что вызвало два ответа западных лидеров мнений в Nature81,82 в 1936, вновь подтвердивших официальную позицию западного медицинского сообщества, состоящую в отсутствии специфических нетермических эффектов РЧ-воздействия. В конце 30х гг .

«нетермическое сопротивление» в западном мире было окончательно сломлено .

Таким образом, в конце 30х гг. все известные методы электромагнитного лечения уже были известны и использовались на практике; теплопродукция была окончательно признана единственным биологическим эффектом высокочастотных полей; началось применение ГТ в качестве самостоятельного метода лечения; был получен ряд многообещающих результатов при РЧ-нагреве; были продемонстрированы нетермические эффекты РЧ-полей и первая нетермическая РЧ-технология получила широкое распространение, не будучи признанными официальной наукой .

В 1937 г. был изобретен триод и модернизирован магнетрон, а в 1939 братья Вариан разработали первый клистрон в Стэнфорде. Эти изобретения позволили получить излучение гигагерцового (УВЧ) диапазона, и открыли микроволновую эру, но с 1940 г. магнетроны и клистроны стали недоступными для медицинских целей: приближалась война и все силы были брошены на разработку радаров, поэтому первые работы по микроволновой диатермии появились только в конце 40х гг., после Второй мировой войны .

Таким образом, период до 1950 г. был ранней стадией ГТ и ЭМТ. ГТ в течение большей части этого периода не рассматривалась как самостоятельный метод и существовала преимущественно в форме фебрильной терапии, в которой гиперпирексия была лишь частью комплексной реакции организма. Несмотря на общий успех ГТ в конце 30х гг., ее применение для лечения рака было спорадическим и основанным исключительно на энтузиазме .

Электромагнитная ГТ делала первые шаги в рамках РЧ-диапазона (0.5-50 MHz), где был показан ряд интересных результатов; она была чисто эмпирической и страдала от отсутствия теории .

Несмотря на множество доказательств нетермических эффектов ЭМП, официальной позицией западной науки в конце 30-х гг. стала «термальная догма»: было заявлено, что единственным эффектом ВЧ ЭМП является нагрев, а значимость и само существование нетермических эффектов отрицались. С таким багажом знаний и технологий гипертермия вступила во вторую половину XX века .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитное лечение в 1950-1985 гг .

Гипертермия в 1950-1965 гг.: концентрация В 50-х гг. начался современный этап развития онкологической ГТ как самостоятельного метода лечения. Период с 1950 до 1965 г. может быть охарактеризован как «стадия концентрации»: были сделаны первые изолированные попытки применения и исследования ГТ, и количество гипертермических исследований постепенно росло как необходимая предпосылка для последующей «кристаллизации» .

В 1950 г. Гесслер с соавт.83 сообщили об успешном разрушении спонтанных опухолей молочной железы у мышей с применением микроволновой ГТ (2,450 МГц) без существенного повреждения животных. В 1957 г. Гилкрист с соавт.84 применили РЧ-индуктотермию для разрушения метастазов в лимфоузлы у собак vivo. Развитие химиотерапии создало новые возможности для ГТ. Ввиду высокой токсичности первых химиопрепаратов они назначались преимущественно посредством регионарной перфузии, что создавало идеальные условия для нагрева. Уже в 1960 г. Вудхолл с соавт.85 из университета Дюк выполнили регионарную гипертермическую перфузию с алкилирующими препаратами у пациентов с опухолями головы и шеи с 10% полной ремиссии. Затем, также в Дюк, Шинглтон изучал эффект локальной гипертермии (42°C), создаваемой посредством емкостной РЧ-системы (27.12 МГц), в ходе химиоперфузии кишечника, и обнаружил более значительную аккумуляцию алкилирующего химиопрепарата в нагретых тканях по сравнению с ненагретыми.86 Рохлин получил сходные результаты на конечностях собак.87 Селаври с соавт. в 1957 обнаружил основные закономерности влияния ГТ на клеточные линии при нагреве в водяной бане: ускорение клеточного роста до 39°C с максимумом при 38°C, последующее прерывание митотического цикла в метафазе в диапазоне 39-40°C с последующим развитием необратимого клеточного повреждения после 40°C; летальный диапазон 42°C-46°C;

развитие термотолерантности после 39°C и длительной (до 3 месяцев) терморезистентности у клеток, переживших гипертермию.88 Эти открытия заложили основу современной ГТ, но, к сожалению, в основном неправильно интерпретируются, преимущественно в отечественной литературе .

В частности, общераспространенное убеждение в опасности низких температур (39°C) при ГТ ввиду их способности провоцировать рост опухолей, и мнение о безопасности температур более 40°C в этом плане, необоснованно, поскольку не учитывает фактор времени. В соответствии с данными Селаври, вышеуказанные температурные диапазоны действительны только в случае длительного нагрева (несколько суток) и недействительны для краткосрочного нагрева (около 1 часа), применяемого при процедурах ГТ. Как показал Селаври, митотический индекс через 12 часов нагрева был значительно выше при 41°C, чем при 38°C (10.4% против 4.2%), и снизился до нуля при 41°C только через 24 часа. Через 6 часов нагрева митотическая стимуляция была практически равной в диапазоне 38-41°C (3.7-4.1% против 2.3-2.8% при 36°C), и только температура свыше 42°C останавливала вхождение новых клеток в цикл митоза. Следовательно, весь диапазон ГТ (42°C) потенциально стимулирует рост опухолей, и более высокие температуры даже более опасны в этом отношении при краткосрочном (около 1 ч) воздействии. Низкие температуры становятся более опасными в отношении роста опухоли только если нагрев длится более 24 часов .

Селаври также выполнил обзор существующих данных по ТРТ.89 Настоящий фундамент современной онкологической ГТ был заложен Крайлем в его замечательной серии экспериментов in vivo на мышах 60-х гг.90,91,92 Именно Крайль уже в 1962 сообщил обо всех известных ныне закономерностях ГТ in vivo: способности опухолей «улавливать» тепло ввиду низкой перфузии, начало повреждения опухолей при 42°C, снижение времени летальной экспозиции вдвое на каждый градус сверх 42°C, более высокой радиочувствительности и более низкой термочувствительности малых опухолей и обратном соотношении для больших опухолей, развитии термотолерантности после сублетального воздействия, повышения термочувствительности при инъекциях серотонина, аддитивном или синергическом эффекте при сочетании ГТ с лучевой терапией. Эти результаты были получены на © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru модели опухолей, имплантированных в ноги мышей, и нагреваемых в водяной бане. Необходимо отметить два принципиальных момента результатов Крайля. Во-первых, токсичность эффективной ГТ: фактически, повышение температуры свыше 42°C повреждало как опухоли, так и здоровые ткани. Естественно, вероятность повреждения опухолей была выше, но доля мышей, потерявших ноги после лечения, также была значительной. Во-вторых, хотя Крайль и показал, что 30-минутная ГТ при 44°C вела к снижению изодозы РТ вдвое, радиочувствительность здоровых тканей возрастала в той же степени. Крайль, таким образом, пришел к заключению, что ТРТ имеет сомнительное преимущество перед РТ, и показана только в случае радиорезистентных опухолей .

Видимо, поэтому исследования Крайля не имели продолжения .

Таким образом, в самом начале развития онкологической ГТ как самостоятельного метода была ясно продемонстрирована проблема лимитирующей токсичности .

Гипертермия в 1965-1975 гг.: «корпоральный» период и кристаллизация Период с 1965 по 1975 г. был «фазой кристаллизации» в развитии ГТ, когда стали складываться стабильные гипертермические школы и тренды. Он связан в основном с именем Манфреда фон Арденна, выдающегося немецкого физика, работавшего в области онкологии. В силу ряда причин, пример фон Арденна отлично иллюстрирует внутренние закономерности эволюции ГТ. Во-первых, он человеком экстраординарного ума, всегда на шаг опережавшим мировую ГТ, который легко менял концепции и технические решения, если они были неэффективными. Во-вторых, его физические и технические знания были абсолютно передовыми в мировом масштабе, а технические возможности – практически неограниченными. В-третьих, он был независимым исследователем в социалистической ГДР, то есть его исследования и практика не были искажены коммерческими интересами и не были привязаны к какой-либо технологии и необходимости ее коммерциализации, как это неизбежно случается в западном мире. Вчетвертых, он был руководителем собственного частного НИИ, и поэтому был абсолютно свободным в своих исследованиях. В-пятых, представляется, что его исследования не имели финансовых ограничений. Наконец, он никоим образом не был ограничен гипертермией, поскольку искал способ лечения рака вообще. Комплексное влияние этих факторов создало уникальную среду для исследований и разработок в области ГТ, и очень интересно проследить, какой результат был получен в таких неординарных обстоятельствах .

Фон Арденн начал свою деятельность в онкологической ГТ с изобретения двухкамерной гипертермической ванны для общей гипертермии (ОГ) с охлаждением головы. Уже в первых экспериментах in vitro в 1965 г. он подтвердил избирательную термочувствительность опухолей,93 и вскоре представил в Гейдельбергском университете свою концепцию многоэтапной химиотерапии рака,94,95 основанную на сочетании экстремальной ГТ и закисления опухоли при помощи DL-глицеральдегида. В 1966 г. он провозгласил «открытие области практически бесконечной избирательности между злокачественными и здоровыми клетками при лечении рака экстремальной гипертермией»,96 которое и стало началом всемирной «гипертермической гонки» .

Тон первых работ фон Арденна позволяет предположить, что он изначально считал ГТ самостоятельным, нетоксичным и селективным методом лечения рака, и имел наполеоновские планы решить все проблемы онкологии за один раз на основе ГТ. Тем временем – кажется, уже в 1967 г., – фон Арденн столкнулся с феноменом несопоставимости результатов in vitro и in vivo97, а также с проблемой недостаточной эффективности ГТ, что выражалось в лихорадочном поиске термосенсибилизаторов. Множество их было протестировано в период с 1967 по 1969 г., включая менадион, эффект которого, в свою очередь, усиливался метиленовым синим;98 атербин,99 прогестерон100 и диметилстильбэстрол,101 Tween 80,102 витамин A,103 диметилсульфоксид103 и антитела. В конце концов фон Арденн пытался атаковать рак целым коктейлем модификаторов102 и подключил лучевую терапию.104 Кажется, идея закисления опухолей посредством гипергликемии возникла не ранее 1968 г. Она получила теоретическое обоснование как гипергликемическая модификация в 1969,106

–  –  –

раньше мировой гипертермии. Можно только предположить, что причиной этой замены стала токсичность экстремальной ОГ. Другой причиной могло быть понимание того факта, что гипергликемия является более мощным противоопухолевым фактором, чем ГТ, что позволило фон Арденну считать ГТ дополнительным методом. В 1969 г. он начал исследования сочетания ОГ, гипергликемии и мягкой рентгенотерапии in vivo на мышах,109 и немедленно сообщил о высоком эффекте.110 В 1972 г. фон Арденн представил полную концепцию «селективной многоэтапной терапии рака» (sCMT)111, в которой «длительное закисление посредством активации гликолиза» впервые было названо основным лечебным фактором, тогда как умеренная ОГ (40°C) была дополнительным методом. По теории фон Арденна, гипергликемия индуцирует активацию анаэробного метаболизма в опухоли, что ведет к накоплению лактата и закислению опухоли;

мембраны эритроцитов в кислой среде становятся ригидными, что препятствует их нормальному прохождению через капилляры и приводит к их блокаде и падению опухолевого кровотока .

Одновременно, снижение pH до 6.5 и ниже ведет к дестабилизации лизосомальных мембран, а ГТ усиливает освобождение лизосомальных ферментов и приводит к аутолизу опухоли. Однако, ОГ также усиливает метаболизм здоровых тканей, аэробная природа которых нуждается в высоком потреблении кислорода; кислород также необходим для восстановления тканей после ГТ. Как следствие, в 1973 г. концепция фон Арденна дополнилась последним компонентом – многоэтапной кислородотерапией,112 рассматриваемой как усилитель sCMT.113 В результате, в конце 1973 г. концепция sCMT обрела завершенность как сочетание длительной, высокой гипергликемии с последующей умеренной гипертермией с сочетанной гипероксигенацией.114,115,116 Фон Арденн уделял большое внимание последовательности и интервалам между различными стадиями, принимая во внимание как синхронизацию клеточного цикла,117 так и термотолерантность вследствие повторных воздействий ГТ,118 и даже циркадные ритмы. Одновременно он исследовал механизмы клеточного повреждения при ГТ: перекисные процессы,119 денатурацию белков,120 активацию лизосомальных ферментов.121 Концепция sCMT 1974 г.122 также включала химиотерапию и радиотерапию. Период 1975-1976 гг. был посвящен изучению сочетания sCMT и химиотерапии123,124 и одновременно дальнейшему поиску усилителей гипергликемического закисления (в частности, использовались НАД125,126 и нитропруссид натрия127). В 1976 г. была опубликована идея селективных противораковых препаратов, активируемых кислой средой опухолей.128 Фон Арденн пытался создать «селектины» – таргетные агенты, высвобождаемые в опухоли вследствие высокой активности бета-глюкуронидазы.129 Эта идея активно разрабатывается в настоящее время, так что фон Арденн вновь опередил свое время на 20-30 лет .

Тем временем западный мир, в основном вдохновленный идеями фон Арденна, также вступил в гипертермическую гонку. В 1967 г. Американское онкологическое общество издало специальный выпуск по методу фон Арденна,130 что подтверждает, что его клиническое применение в США началось едва ли не раньше, чем в ГДР, и что информация об открытиях фон Арденна, названного «ведущим европейским ученым»,131 появлялась в США синхронно.132 В 1969-1973 гг., через 4-8 лет после первых публикаций фон Арденна, было опубликовано несколько фундаментальных работ итальянских,133,134,135,136 и британских137 исследователей, легших в основу систематической теории ГТ. С 1967 г. Стехлин с соавт. В США начал исследования по регионарной гипертермической перфузии на основе экстракорпорального теплообменника138 (хотя фон Арденн разработал такой теплообменник около 1966 г.) Внимательный анализ этих исследований показывает, что, хотя температура была ассоциирована с лучшим локальным контролем, выживаемость в основном зависела от хирургического удаления опухоли. Британские пионеры общей ГТ Петтигрю и Хендерсон139,140 (1971-1974) однозначно ссылались на более ранние работы фон Арденн, хотя и сомневались в некоторых его соображениях. Именно Петтигрю и Хендерсон впервые определили «токсический порог» общей ГТ – 41.8°C. Продолжалось изучение локальной ГТ: Церино с соавт.141 в 1966 г. исследовали локальный эффект ультразвука при раке костей in vivo и заключили, что эффект носит термический характер. Д.Овергорд и K.Овергорд (1972) 142 изучали локальный нагрев при помощи коротковолновой диатермии .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Таким образом, в период с 1965 до 1975 г. наблюдался существенный прогресс ГТ. Были разработаны технологии ОГ и регионарной гипертермической перфузии (РГП), продолжилось исследование локальной ГТ (ЛГ). Была создана серьезная научная база ГТ и сформулирована концепция экстремальной ГТ, основанная на использовании температур выше 42.5°C. Возник ряд гипертермических школ, в частности школа фон Арденн, итальянская, британская, американская и советская .

Одновременно накапливались отрицательные результаты. Первоначальный энтузиазм «практически неограниченной избирательности» ГТ быстро уступил место пониманию неэффективности ГТ как самостоятельного метода. К 1975 г. стали очевидны ограничения общей ГТ ввиду невозможности подъема системной температуры выше 42°C без высокой токсичности, а также высокой сложности и трудоемкости метода.139,140 Тем не менее, сущность и польза ГТ казались очевидными, и общее мнение было таково, что необходимо только правильное техническое решение. Привлечение внимания мировой онкологии к ГТ было главным результатом этого периода .

С технической точки зрения в этот период не было создано специализированных гипертермических машин. Все исследователи применяли серийные физиотерапевтические устройства и генераторы. Первый известный аппарат для ОГ «Тронадо» (Tronado), разработанный около 1974 г. В. Гуттнером (ФРГ), состоял из 12 серийных микроволновых генераторов «Эрботерм 69» (434 МГц, 200Вт), а позднее из 4-х генераторов мощностью 1-2 кВт356. Кажется, д-р Холт из Автралии был единственным пользователем этой машины .

Гипертермия в 1975-1985 гг.: локальный период и структурирование Следующее десятилетие с 1975 до 1985 г. было периодом структурирования ГТ. В течение этого периода мировая ГТ обрела свою организационную структуру, представленную рядом гипертермических обществ и международным гипертермическим журналом. Гипертермические исследования стали обычными, а сеть институтов, занятых в них, значительно расширилась. Была закончена разработка современной научной основы ГТ. Термохимио- и терморадиомодификация и роль микроциркуляции в патогенезе опухолевого повреждения при ГТ стали научным мейнстримом. В этот период были разработаны все основные гипертермические технологии и возникли все основные производители гипертермического оборудования. Отход от общей ГТ и полный отказ от конвекционных методов ГТ, бывших основой ГТ предыдущего периода, в пользу локальных электромагнитных методов, стал технологическим трендом десятилетия .

Хотя западная «научная машина» с ее распределенной структурой быстро вырвалась вперед с США в качестве мирового лидера, институт фон Арденн все еще сохранял лидерство во многих аспектах. Его концепция sCMT с умеренной ОГ была безопасной, но страдала от недостаточной эффективности. Ответом фон Арденна стала экстремальная ЛГ на фоне умеренной ОГ. Первая статья по сочетанию ЛГ и ОГ появилась в 1977,143 и в том же году была представлена новая концепция «Селектотерм» (Selectotherm): сочетание длительного (4 часа) системного нагрева ближним инфракрасным (ИК-A) излучением с локальным нагревом посредством радиочастотного (27 .

12 МГц) сканирующего излучателя.144,145 В 1978 г., сразу после появления концепции фон Арденна, было представлено аналогичное решение «Помп-Сименс» (PompSiemens). Вместо ИК-нагрева использовался микроволновой нагрев дипольными антеннами с частотой 433 МГц и 2450 МГц.146 Этот концепт оказался неэффективным, и вскоре Сименс навсегда вышел из гипертермической гонки. В 70-х гг. Гельвич пытался реализовать в СССР аналогичную идею микроволновой ОГ, но также безрезультатно. Около 1985 в СССР была разработана радиочастотная концепция «Яхта-5», сочетавшая общий (13.56 МГц) и локальный (40.56 МГц) нагрев, и очевидно вдохновленная «Селектотермом» фон Арденна .

В отличие от западных разработок, рассматривавших ГТ в качестве самостоятельного лечебного фактора, в концепции «Селектотерм» ГТ была лишь усилителем закисления опухолей.147 Вскоре был продемонстрирован феномен полной блокады опухолевого кровотока при pH 6.1 и 41°C.148 Фон Арденн опубликовал около 10 статей по поводу селективного угнетения опухолевой микроциркуляции. В частности, он исследовал роль pH-модифицированных © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru эритроцитов149 и изменения их размера в гипергликемической среде,150 роль тромбирования микрососудов эритроцитами,151 повышения перфузионного давления,152 микрососудистой проницаемости,153 снижения кровяного давления,154 агрегации тромбоцитов155 и механизмов вовлечения сосудистой стенки в расстройства микроциркуляции.156 В 1985 г. фон Арденн признал центральную роль нарушений микроциркуляции в эффекте sCMT.157 Следует отметить, что работы фон Арденн по изучению нарушений микроциркуляции носили более практический характер, чем работы большинства его западных коллег,158 прежде всего потому, что он изучал микроциркуляцию при реальных температурах 42°C, тогда как те оперировали температурами свыше 43°C, которые ошибочно считали достижимыми .

Таким образом, технология обшей инфракрасной ГТ была технически реализована фон Арденном уже в 1977 г., тогда как аналогичная разработка была инициирована Национальным институтом рака США (NCI) только в 1978,159 а рабочий прототип был создан только в 1983 г.,160 но в области ЛГ фон Арденн уже не был лидером. В 1976 г. Левин с соавт.161 в США сообщили ряд интересных клинических результатов по ЛГ ряда глубоких опухолей, включая опухоли легких, полученных посредством собственного прототипа емкостного РЧ-устройства (13.56 МГц). Тем не менее, концептуально фон Арденн значительно опережал конкурентов: они пытались добиться локального нагрева свыше 43°C, а он уже понимал невозможность этого, и полагал, что только сочетание локального и системного нагрева может позволить достичь необходимых температур .

Тогда как применение микроволн для поверхностного нагрева было простым и понятным изначально (использовались частоты 2450 МГц, 915 МГц и 433 МГц83,142,251), глубокий нагрев представлял проблему. Доставка тепла гипертермического диапазона в глубокие ткани остается серьезной технической проблемой и сегодня. Между 1976 и 1978 гг. стартовала разработка всех основных технологий глубокого нагрева. Первыми были использованы емкостная и индуктивная технологии, наиболее простые и уже проверенные в диатермии.86 Неэффективность индуктивного нагрева («Магнетрод»162 и другие) была показана уже на начальной стадии (20% эффективного нагрева), в связи с чем от него отказались, хотя до сих пор время от времени предпринимаются безуспешные попытки реанимации этого метода.163,164 Емкостной метод ЛГ оказался эффективным. В 1976 г. Левин с соавт. сообщили об эрадикации опухолей у животных и значительной регрессии опухолей у 21 пациента посредством ГТ с применением собственного устройства161 – емкостной машины 13.56 МГц с тремя парами электродов, расположенных вокруг зоны интереса, и формирующих «перекрестное» поле .

Энергия последовательно подавалась на каждую пару электродов короткими импульсами (0.1 сек.) В результате центральная зона между электродами постоянно нагревалась «перекрестным»

полем, тогда как подкожная жировая ткань нагревалась только треть каждого цикла .

Представляет интерес тот факт, что уже в 1979 г. Шугаар и Левин165 сообщили о некоторых эффектах, которые развивались только на этой машине, и отсутствовали при других частотах и методах нагрева, и выглядели независимыми от температуры. В частности, наряду с ожидаемой термодеградацией опухолевых клеток, наблюдались специфические изменения в опухолевой строме, напоминающие повреждение при отторжении трансплантата. В 1977 г. Мармор и Ханс также сообщили о многообещающих результатах применения этой технологии, которые не могли быть объяснены только температурой.166 К сожалению, позднее Сторм с соавт.167 сообщили о невероятных результатах, полученных на этой машине: 75% сарком, якобы, были нагреты в клинических условиях 45°C, а 50% 50° C без повреждения здоровых тканей и с гигантским – 8C – градиентом между здоровыми и опухолевыми тканями.227 С современной точки зрения эти результаты совершенно невозможны. Машина Левин осталась прототипом, хотя впоследствии была использована для создания системы Синхротерм .

В 1976-1978 гг. была разработана и выпущена на рынок под торговой маркой «Термотрон»

(Thermotron) емкостная РЧ-технология с частотой 8 МГц (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Япония). С 1980 г. система «Термотрон-РФ8» (Thermotron-RF8) с мощностью 1200 Вт поступила в продажу. С гипертермической точки зрения, конструктивная простота и легкость применения – едва ли не единственные преимущества емкостных систем при ряде существенных недостатков, в числе которых значительный нагрев подкожного жирового слоя, нестабильность низкочастотного РЧС.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru поля и его зависимость от размера электродов, их расположения, расстояния между ними, от диэлектрических параметров тканей, и легкость формирования «горячих пятен». В «Термотроне»

для компенсации перегрева подкожной клетчатки применялось интенсивное охлаждение (до C), а неравномерность поля была минимизирована точной фиксацией электродов на раме, всегда обеспечивающей их симметричное и параллельное расположение. Не лишенный недостатков, «Термотрон» был первой стабильной гипертермической машиной, разработанной с ясным пониманием преимуществ и недостатков емкостной технологии .

Большинство специалистов в Европе и США изначально отвергли емкостную концепцию, имея в виду ее очевидные недостатки. Вместо нее была предложена технология циркулярных (опоясывающих) мультиизлучателей. Идея заключалась в том, чтобы получить регулируемый фокус в глубоких тканях посредством интерференции излучения от нескольких окружающих излучателей без существенного поверхностного нагрева. Основные расчеты были выполнены Гай239,168 еще в начале 70-х гг. Было понятно, что такая технология в высокой степени частотозависима, поскольку низкие частоты (менее 40 МГц) с большой длиной волны сглаживают фокус в глубоких тканях, а более высокие частоты (более 150 МГц) с более короткой длиной волны размывают фокус ввиду недостаточной глубины проникновения. Заглядывая вперед, проблема селективной фокусировки в глубоких тканях так и не была полностью решена .

В 1979-80 было разработано сразу несколько излучательных решений: технология «кольцевой фазированной антенны» (annular phased-array, APA) компании BSD Corp. с частотой 50МГц, коаксиальная технология (TEM) Лагендейк с соавт.287 с частотой 10-80 МГц и 4излучательная технология «согласованной фазированной антенны» (matched phased array, MPA) .

Первая технология была выпущена на рынок в 80-х гг. как система BSD-1000, две последние остались прототипами, хотя компания Лунд (Швеция) пыталась продавать технологию MPA под маркой «Вариофэйз». При тестировании на фантомах все системы показали приблизительно равную способность формировать глубокий фокус.169 К сожалению, в клинической практике селективный нагрев глубоких тканей так и не был достигнут. Кроме того, технологии TEM и MPA показали недостаточную эффективность нагрева (50% успешных процедур) .

Система BSD-1000 включала 16 парных (8 пар) рупорных излучателей, сгруппированных в два восьмиугольника, синхронно запитанных от усилителя с частотой 50-110 МГц. Первые отчеты были крайне оптимистичными, сообщая о более 70% успешных процедур (42°C). Последующие исследования на больших группах были куда менее многообещающими: только 30-50% процедур были успешными .

Тем временем, гипертермическое сообщество структурировалось. В 1975 г. Вашингтон принимал первый международный симпозиум по лечению рака гипертермией и радиотерапией, за которым последовал второй в 1977 г., третий в 1980 и 4-ый в 1984 г.170,171 Около 1981 г .

Национальный институт рака США (NCI) предложил контракт по оценке гипертермического оборудования для сравнения различных типов существующих гипертермических машин. Как минимум три университета подрядились на контракт (Стэнфорд, Юта и Аризона) и протестировали более 20 гипертермических устройств. В 1981 г. было учреждено Североамериканское гипертермическое общество (NAHS), а в 1985 – Международный гипертермический журнал. В 1978 г. в Японии была основана Группа по изучению гипертермии, в 1984 г. превратившаяся в Японское общество гипертермической онкологии (JSHO). С 1985 г. гипертермическое лечение в Японии начало покрываться страховкой. В сочетании с крупными грантами японского правительства, это вызвало быстрое развитие ГТ в Японии .

Определились основные движущие центры мировой ГТ: США (почти все крупные университеты, в т.ч. университеты Техаса, Висконсина, Пенсильвании, Северной Каролины, Южной Калифорнии, Юты, Стэнфорда и Дюк), Япония и Европа (голландский кластер и институт фон Арденн) .

В 1985 г. ГТ считалась перспективным методом в онкологии. Ее часто называли четвертым базовым методом лечения в онкологии после хирургии, химиотерапии и лучевой терапии .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Электромагнитная терапия после 1950: микроволновая эра Электромагнитная терапия в 1950-1960: ранний микроволновой период Как было сказано выше, первые работы по микроволновой диатермии клиники Мейо появились только в 1947, сразу по окончании II Мировой войны. Первым коммерчески доступным микроволновым устройством стал Рэйтеон Микротерм с частотой 1,2-2,5 ГГц и мощностью 125 Вт .

С 1948 по 1953 гг. было опубликовано несколько работ по микроволновой диатермии, после чего последовала длительная пауза, вызванная обнаружением побочных эффектов микроволн .

Собственно говоря, эти эффекты – катаракты у собак и кроликов и тестикулярная дегенерация у крыс – были описаны уже в 1948, сразу после начала микроволновых исследований, но потребовалось время для их признания и осознания потенциальной опасности новых устройств. Одновременно были получены доказательства опасности микроволн в промышленности и армии. Как следствие, с 1953 по 1960 исследовательская активность в области микроволн полностью сместилась с медицинского применения на разработку стандартов безопасности. В 1957-1960 гг. в США под эгидой Министерства обороны США выполнялась так называемая «трехвидовая программа» (Tri-Service program) по разработке стандартов безопасности микроволнового воздействия .

Электромагнитная терапия в 1960-1985 гг.: совершенствование микроволновой технологии и подъем нетермических исследований Основной вклад в развитие теории биологических эффектов ПЭМП внес Герман Шван, немецкий физик на контракте Министерств обороны США. Около 1953 г. Шван начал систематическое исследование механизмов поглощения микроволнового излучения тканями и обнаружил, что оно неравномерно и зависит от частотных свойств тканей и их компонентов.172 Шван показал, что микроволновое воздействие должно основываться на точных биофизических расчетах, и что «эффективность существующих микроволновых устройств непредсказуема с практической точки зрения», а экспериментальные методы крайне сомнительны.173,174 Электромагнитная медицина требовала адекватной биофизической базы, которая еще не была создана.175 Как очевидно из материалов симпозиума по биологическим эффектам микроволн, прошедшего в июне 1970 в Ричмонде (США), в то время существовали только начальные представления о предмете, которые подлежали уточнению во всех направлениях.176 Зюскинд фигурально сравнил микроволновые устройства того времени со «стрельбой из пушки в темной комнате».177 Создание научной базы микроволновой терапии было в основном закончено к 1985 г., когда была создана теория взаимодействия высокочастотных ПЭМП с биологическими тканями и определены диэлектрические свойства различных тканей и органов.178,179 То, что период между 1950 и 1960 гг. был беден медицинскими исследованиями, имело важные последствия. 10 лет исследований в области безопасности ЭМП охладили практический интерес медицинского сообщества к микроволнам, что сместило акцент с прикладных исследований на фундаментальные, и данные о нетермических эффектах ПЭМП стали аккумулироваться более интенсивно .

В 1959 г. исследователи клиники Мейо обнаружили эффект «ниток жемчуга»: капельки жира в разведенном молоке выстраивались в цепи под действием высокочастотного тока.180 Этот эффект был необъясним с тепловой точки зрения. На самом деле, эффект не был новым: он был описан Мут181 еще в 1927 г., а затем Лебесны182 в 1939 в эмульсии крови. В том же в 1959 г. Хеллер с соавт.183 описали аналогичный эффект: слабое ПЭМП вызывало выстраивание в линию одноклеточных микроорганизмов. В зависимости от частоты, микроорганизмы могли выстраиваться вдоль или поперек силовых линий поля. В предыдущих экспериментах Хеллер со соавт.184 Показали, что 5-минутное нетермическое воздействие ПЭМП на эмбрионы чеснока в дистиллированной воде в течение 24 часов приводило к развитию хромосомных аномалий, аналогичных воздействию ионизирующего излучения и антимитотических агентов. Они предположили, что причиной этого является ориентировочный эффект ПЭМП .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Еще раньше, в 1951 Пол185 обнаружил, что диэлектрические частицы в ПЭМП не только выстраиваются определенным образом, но и движутся в направлении градиента ПЭМП. Этот феномен получил название диэлектрофореза (ДЭФ). В 1966 г. Пол использовал ДЭФ для разделения живых и мертвых клеток,186 а в 70-х метод был разработан в деталях187,188 и введен в широкую практику .

В 1959 г. было опубликовано исследование Хамфри и Сила189 по применению для лечения рака постоянного тока, давшее начало развитию электротерапии рака, хотя работы по гальванизации 1875 г.190 и 1886 г.191 уже демонстрируют вполне зрелое понимание этой технологии. В то время гальванизация применялась в основном для лечения поверхностных образований типа гемангиом,192 и потеряла значение после изобретения каутеризации, чтобы возродиться в XX веке как метод лечения рака. В 1978 г. Норденстрём193,194 сообщил о первых клинических результатах применения гальванизации, названной им «электроканцерной терапией», при раке легких .

В 1970 г. Парею и Сикар обнаружили эффект слабого (10-200 мА) низкочастотного переменного тока (50Гц) на Escherichia coli195. В 1992 г. этот эффект был переоткрыт канадскими исследователями196 и назван «биоэлектрическим эффектом» (БЭЭ) .

В 1972 г. Ньюман и Розенбек обнаружили повышение проницаемости мембран после импульса постоянного тока,197 что привело к развитию технологии электропорации (ЭП). Она была теоретически обоснована Кроули198 и Циммерманом199 в 1973-1974 гг. и с середины 70-х гг .

прочно вошла в арсенал клеточной биологии как метод трансфекции. Примечательно, что даже в 1977 г. обсуждение электроразрыва мембран начинается с обоснования нетермического характера этого эффекта. В 1989 г. Чанг200 применил для электропорации РЧ переменный ток и получил более эффективную трансфекцию при существенно меньшей доле необратимого клеточного повреждения.201 В 1982 г. Шван202 суммировал имеющиеся на тот момент данные о нетермических эффектах ПЭМП и выделил следующие феномены: 1) образование «ниток жемчуга», 2) пространственная ориентация несферических частиц и клеток, 3) диэлектрофорез, 4) деформацию клеток, 5) разрушение клеток, 6) слияние клеток, 7) вращение клеток .

Важно отметить, что все основные технологии электромагнитной гипертермии были разработаны между 1975 г. и 1985 г., то есть в тот период, когда биофизическая основа электромагнитного воздействия еще не была полностью разработана. Это предопределило неизбежные технологические ошибки, которые будут в деталях проанализированы ниже, а также тот факт, что современная гипертермия поныне оперирует в основном представлениями 70-х или, в лучшем случае, начала 80-х гг. XX века .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитная терапия после 1985 г .

Гипертермия в 1985-1995 гг.: провал исследований по локальной гипертермии и возвращение общей гипертермии Тем временем, ширилось понимание проблем ГТ. В 1987 г. Хираока с соавт.203,204 сообщили о результатах применения системы «Термотрон». Максимальная температура 43°C была достигнута в 38% всех опухолей, а 42-43°C – в 23% случаев (всего 61% 42°C), но внутриопухолевый градиент температур превышал 2°C, а минимальная температура 42°C достигалась только в 11% опухолей. Эти результаты не соответствовали экстремальной ГТ. В 1988 г. были опубликованы отчеты по контракту NCI по оценке гипертермического оборудования университетов Стэнфорда205 (сравнивалось 21 устройство), Юты206 (10 устройств) и Аризоны207. Стэнфорд доложил, что лишь в 14% процедур была достигнута минимальная температура 41°С и в 56% процедур была зарегистрирована острая токсичность. Наиболее интересным в отчете является прямое указание на то, что максимальная температура (42.5°C) была лимитирована токсичностью, и что в 14% случаев температуру пришлось снижать ввиду токсичности. Средняя температура 39.6-42.1°C в глубоких опухолях достигалась только у трех устройств из 21. В 1989 г. Был опубликован отчет по применению системы BSD-1000.208 Средняя температура составила 41°C, а токсичность – как локальная, так и системная, – была прямо названа причиной недостаточного нагрева. В том же году появилось большое исследование по применению технологии опоясывающих фазированных излучателей (APA) BSD-1000.209 C 1980 до 1986 г. в 14 медицинских центрах США было пролечено 353 пациента (всего 1412 процедур). Клинический эффект был более чем средним с 10% полных ремиссий и 17% частичных, термальная доза не показала достоверных различий, тогда как эффект лучевой терапии был достоверным (p=0.001). В 42% случаев отмечалась острая процедурлимитирующая токсичность .

Таким образом, хотя ГТ была в мэйнстриме и оставалась «горячей темой» в научных журналах, практические онкологи, радиологи и многие исследователи в США охладели к методу .

Уже в 1987, Хорнбак210 писал: «Клиническая ГТ сегодня является трудозатратной процедурой, выполняемой при помощи относительно грубых средств, неточным методом лечения, имеющим множество внутренне присущих ему технических проблем. Конечно, эта область предоставляет частным радиоонкологам отличную возможность для исследований. Если кто-то хочет потратить время и силы на участие в клинических исследованиях в этой интересной, сложной, раздражающей и не слишком научной области, их следует поощрять. Эта область не без рисков и разочарований, но многим пациентам с рецидивами или поздними стадиями рака, рефрактерным к стандартным методам лечения, ГТ, безусловно, может помочь. Она не является, как многие предполагают, четвертым базовым методом лечения рака после хирургии, радиотерапии и химиотерапии. Это, возможно, инновационная, но все еще экспериментальная форма терапии, в которой еще очень многое предстоит изучить» .

Налицо было расхождение «исследовательской» ГТ и клинической практики. Это скрытое несогласие клиницистов с учеными было обусловлено несоответствием клинической практики и научных концепций: ГТ представлялась далеко не столь эффективной, но токсичной и крайне трудозатратной. Провал ОГ в клинической практике уже был очевидным. Ученые верили, что это временные проблемы, которые будут разрешены развитием технологий. Клиницисты чувствовали, что проблемы ГТ глубже, чем просто технологические. Польза от применения ГТ в ведущих онкологических центрах, например, в мемориале Слоан-Кеттеринг, была скромной .

Накапливались научные данные, противоречащие концепции ГТ. Уже в начале 70-х гг., Бургер211,212 показал, что повреждение здоровых тканей начинается с 40.5°C, то есть термотолерантность здоровых и злокачественных тканей не отличаются. Это было серьезным вызовом самой концепции экстремальной ГТ, основанной а постулате повышенной термочувствительности злокачественных тканей по сравнению со здоровыми. Осторожная попытка компании Апджон оценить перспективы ГТ закончилась статьей Буйан213: хотя возможность большей чувствительности неопластических клеток к ГТ был названа «очень перспективной», было прямо указано, что ранние результаты на изолированных клеточных © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru линиях сомнительны ввиду возможных ошибок. Эти сигналы неблагополучия ГТ были проигнорированы .

Понимание ограничений ЛГ, особенно невозможности гомогенного нагрева опухоли, вынудили исследователей вернуться к концепции ОГ, обеспечивающей гораздо более равномерный нагрев. В 1983 г., американская компания «Энтермикс Медикал Системз» в сотрудничестве с университетом Висконсина разработала систему для экстремальной инфракрасной ОГ214, впоследствии ставшую системой «Акватерм»215 (Aquatherm). Почти одновременно начал собственную программу по общей гипертермии университет Техаса. В 1995 г была основана Международная рабочая группа по системной гипертермии в онкологии (SHOWG)216 под руководством Робинс из университета Висконсина .

В 1985/87 гг. фон Арденн отказался от концепции «Селектотерм» (общая + локальная гипертермия) и заменил ее концепцией «Иратерм» (IRATHERM), основанной только на инфракрасной ОГ. Кислородотерапия получила новое обоснование как иммуностимулятор217,218. В 1991 г. на базе института прикладных медицинских исследований фон Арденн в Дрездене была открыта клиника системной многоэтапной терапии рака (sCMT) для проведения клинических исследований. В 1992 г. была выпущена новая система для экстремальной ОГ IRATHERM 2000, а в 1993 г. была закончена окончательная версия sCMT:219 экстремальная ОГ + селективное гипергликемической термопотенцирование + поддерживающая гипероксемия .

Тем временем, ГТ была готова к схватке за признание .

В 1988 г. было опубликовано маленькое исследование Вальдани с соавт.220 по сравнению терморадиотерапии (ТРТ) с РТ на 44 пациентах с метастатическим поражением шейных лимфоузлов, хотя в оценку было включено только 36. ЛГ создавалась посредством аппликатора MA-150 (BSD Corp.) с частотой 280-300 МГц. Позднее, в 1994 г., был опубликован отчет по отдаленным результатам221. Результаты были отличными и в части локального контроля (83% против 41%), и в отношении 5-летней выживаемости (53% против 0%), хотя температурный анализ не показал достоверной корреляции между параметрами нагрева и клиническими исходами .

Доза РТ была высокой и практически одинаковой в обеих группах (67.5 Гр против 68 Гр). Тем не менее, ряд соображений не позволяет однозначно признать эти результаты. Прежде всего, это малый объем исследования и тот факт, что это был только первоначальный рекрутинг, поскольку исследование было прекращено «по этическим причинам», которые не оглашаются. Во-вторых, немедленные результаты представляются отличными только при сравнении частоты полной ремиссии, а сравнение общего эффекта (ПР+ЧР) дает сомнительный результат: 89% против 81% в РТ-контроле. В этом случае влияние на выживаемость должно иметь решающее значение, но такой невероятный эффект (53% против 0% в РТ-контроле) никогда не был воспроизведен ни до того, ни после: ни в одном позднейшем РКИ222,223,224,225,250,252,258 не зарегистрировано достоверного увеличения выживаемости при ГТ; более того, в ряде исследований она имела тенденцию к снижению250,258. Крайне низкая выживаемость в РТ-контроле в исследовании Вальдани тем более вызывает вопросы, что применялась крайне эффективная РТ. Как следствие, доложенное Вальдани с соавт. влияние ГТ на выживаемость не подтверждено дальнейшими исследованиями и представляется сомнительным. В то же время нужно отметить, что в этом исследовании зафиксированы максимальные температуры среди всех исследований по поверхностной гипертермии: средняя максимальная температура составила 43.3°C, а минимальная – 40.4°C. Это могло бы в какой-то степени объяснить наблюдаемые клинические результаты, но отсутствие корреляции клинических исходов с температурным параметрами делает это объяснение недостоверным .

Максимальные температуры в опухоли достигали 48-52°C. Удивительно, но при таким высоких температурах сообщается только об одном ожоге, а острая и отсроченная токсичность в группе ТРТ равнялась таковой в контроле. Это тревожные данные с точки зрения достоверности результатов, поскольку, например, позднее Перез с соавт.223 в большом исследовании показали 30% ожогов в группе ТРТ против 0% в РТ-контроле, Энджин с соавт.225 сообщил о 40% ожогов, а Джонс с соавт.258 – о 46% ожогов против 5.7% в РТ-контроле, хотя все эти исследования применяли меньший нагрев, чем в исследовании Вальдани. Также удивительно, что после столь блестящих результатов и преждевременного окончания исследования группа © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Вальдани не начала следующих исследований. Резюмируя, существует слишком много оснований, чтобы не доверять результатам исследования Вальдани с соавт .

С 1984 г. в ведущих исследовательских учреждениях США были запущены пять крупных рандомизированных исследований по ТРТ поверхностных222,223,224,225 и глубоких226 опухолей .

Всеобщая вера в успех этих исследований была так велика, что только в двух из них223,226 ТРТ сравнивалась с РТ-контролем, тогда как остальные три сравнивали эффективность различных протоколов ТРТ, как будто ее эффективность уже доказана. Результаты оказались обескураживающими: ни в одном исследовании эффект гипертермии не был подтвержден .

Момент был удобен для переоценки основ: было достаточно фактов, чтобы усомниться в концепции ГТ. К сожалению, этого не случилось. Все исследователи отказались от пересмотра основ ГТ. Недостаточный нагрев вследствие несовершенства техники был назван единственной причиной провала исследований, и это заключение было ошибочным. Настоящей причиной недостаточного нагрева была токсичность, как это уже было показано ранее в отчетах Стэнфорда205 и Шимм с соавт.208 Это была не проблема техники и не проблема термометрии: это была внутренняя проблема самой ГТ – отсутствие терапевтического диапазона .

Сейчас гипертермическое сообщество склонно считать негативные исследования начала 90-х гг. несущественными ввиду недостаточного нагрева и несовершенной техники. Это неверно .

Все современные гипертермические технологии, как это было показано выше, были внедрены до 90-х гг. Все РКИ начала 90-х выполнялись в ведущих университетах США на лучшем оборудовании .

Когда позднее RTOG попыталась повторить исследование по глубокой ЛГ на оборудовании «второго поколения», результаты тоже были отрицательными.246 Кроме того, глубокий нагрев на оборудовании «второго поколения», а именно на системе BSD-2000 с аппликатором SIGMA, был ниже, чем на старой APA-системе BSD-1000.236 Следовательно, техника в исследованиях 90-х гг .

была адекватной с точки зрения нагрева. Это подтверждается высокой температурой, которая достигалась в этих исследованиях. Например, в исследовании Капп с соавт.222 минимальная температура в поверхностных опухолях составила 40.2°С, средняя 42.5°С и максимальная 44.8°С .

Современное руководство университета Эразма251 для поверхностных опухолей рекомендует в качестве минимальной температуры 40°С, а максимальной – 43-44°С. В современных исследованиях по гипертермии глубоких опухолей средняя температура никогда не превышает 42°С, тогда как до 1995 она часто была выше.203,205 Таким образом, с точки зрения нагрева и техники негативные исследования начала 90-х гг .

были совершено адекватными. Они были неадекватны ожиданиям, основанным на неверных концепциях 80-х гг.: ожидалось, что опухоли можно гомогенно нагреть до 43°С с высокой селективностью (Сторм и соавт.227 в 1979 г. сообщали о разнице в 5-10°С между опухолью и окружающими тканями) и без существенного повреждения здоровых тканей ввиду «почти бесконечной селективности между раковыми и здоровыми клетками». Впрочем, неадекватность этих ожиданий была очевидна уже до 1990 г .

Исследования показали, что опухоль невозможно нагреть равномерно и более чем до 42°C. Менее 50% опухолей было нагрето до средней температуры свыше 42°C, при этом различия в температуре внутри опухоли превышали 2°C, и причина была не в технике. С существующей техникой ничего не стоило сварить опухоль. Лимитирующим фактором была токсичность .

Фактически, эти исследования обнажили критическую проблему ГТ: отсутствие терапевтического диапазона. Повреждение здоровых тканей развивалось одновременно с повреждением опухоли и ограничивало уровень нагрева.

Неэффективный термоконтроль не был причиной неудачи:

эффективный термоконтроль только еще более ограничил бы нагрев .

Возможность коррекции основ ГТ была утеряна. С этого времени ГТ отрывается от реальности, как ранее она оторвалась от практики. Она движется в тупик .

Технология Всего около 30 различных прототипов гипертермических устройств было протестировано до 1985,205,206,207 хотя только несколько впоследствии вышли в серию. Несмотря на бурную © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru активность, существенного прогресса технологий после 1985 г. не наблюдалось. Напротив, в некоторых случаях технические улучшения только ухудшали клинические результаты. Хотя в это время был внедрен ряд новых гипертермических устройств (системы для общей гипертермии «Акватерм» (США), «ИРАТЕРМ» фон Арденна и Heckel HT3000 (Германия)), такие сильные игроки как Bruker с системой «Онкокэр» (Oncocare) и ODAM с системой «Жасмин» (Jasmin) покинули рынок .

Около 1985 г. были представлены две емкостные гипертермические системы с рабочей частотой 13.56 МГц: «Онкокэр» от Bruker и «Жасмин 3.1000» от ODAM (Франция). История обеих систем была короткой. Система «Жасмин» заслуживает особого внимания ввиду более сложной конструкции: это была мощная система емкостного типа с одним верхним и двумя нижними аппликаторами с должной фиксацией, каждый с отдельным РЧ-генератором мощностью 600Вт (всего до 1,800Вт). Система была способна перемещать фокус путем изменения выходной мощности каждого аппликатора.228 Хотя на фантоме было показано хорошее распределение нагрева, и в клинических исследованиях в глубоких опухолях достигалась температура 41-42°C с достаточной безопасностью,229 клинический эффект был более чем скромным.230 Система «Онкокэр» имела классический дизайн емкостной системы 13.56МГц/600Вт с двумя симметричными электродами, и показала сходные клинические результаты.231 Обе системы были отозваны после публикации первых клинических результатов в 1989-1996 гг. И Bruker, и ODAM покинули гипертермический рынок .

Система «Термотрон-РФ8» претерпела незначительные изменения: общая мощность системы возросла с 1200Вт до 1500Вт. Кажется, это не сказалось на ее эффективности .

В конце 80-х гг. на смену системе BSD-1000 пришла новая концепция BSD-2000 с полностью новым аппликатором SIGMA-60.232,233 Рожковые излучатели были заменены на 8 парных дипольных антенн с другими частотными характеристиками (70-100 МГц вместо 50-110 МГц в BSDи улучшенной компьютерной регулировкой фазы и амплитуды. Несмотря на лучшие технические параметры новой системы,234 глубокий нагрев на BSD1000 был таким же235 или даже лучше.236 Токсичность осталась практически неизменной: острая токсичность была процедурлимитирующей в 50% случаев, а системный стресс – в 30% случаев;235 кажется, немногое изменилось и до середины 2000-х.278 Возвращаясь к истокам, кажется, что изначальные расчеты нагрева Тёрнер с соавт.237,238 из BSD Corp. были сделаны при слишком благоприятных параметрах, и расчеты Гай,239 показывающие меньший центральный нагрев и значительно больший поверхностный нагрев, были более точными.287 Около 1985 г. фон Арденн в сотрудничестве с отделением дерматологии клиники Шарите разработал концепцию ОГ «ИРАТЕРМ», основанную на использовании инфракрасного излучения ближнего диапазона (ИК-A, 760-1400 нм). Способность ИК-A проникать до подкожных сосудистых сплетений и нагревать кровь в них была показана еще в 1931 г. Напротив, излучение диапазонов ИК-B (1.4-3 мкм) и ИК-C (3 мкм - 1 мм) в основном поглощается верхним слоем кожи.240 Диапазон ИК-A выделяется при помощи водяных фильтров241 с 1920 г. Система «ИРАТЕРМ 2000» использует 5 групп излучателей: 2 вентральных и 3 дорзальных. Основной проблемой концепции ИК-A является активное сопротивление тела нагреву. Мощность охлаждения потоотделением может достигать 1400 Вт, что приводит к удлинению периода нагрева (до 7 ч до достижения 42°С), значительным потерям жидкости (до 2 л) и последующему развитию дегидратации и электролитных расстройств. Это создает необходимость эффективного мониторинга электролитного баланса и жизненных функций.242 Концепция ОГ, разработанная в университете Висконсина Робинс с соавт.214 около 1985 г. и представленная как система «Акватерм» около 1995 г.,215 является полностью отличной системой ОГ, основанной на нагреве посредством ИК-C. Она изначально разрабатывалась с учетом фактора потоотделения и по ряду позиций выглядит как преимущественная перед концепцией ИК-A .

Пациент помещается в полый цилиндр (кроме головы), поверхность которого нагревается до 65°С (55-70°C), и, следовательно, становится инфракрасным излучателем, в основном в диапазоне ИКC. Температура воздуха на поверхности кожи достигает 45-55°С. Ввиду высокой влажности в цилиндре (90%), потоотделение блокируется, а остаточная потеря тепла с дыханием и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru посредством конвекции несущественны. В результате нагрев происходит быстро (80 мин.) и может быть достигнут при низкой мощности (500-1000 Вт) и без существенных потерь жидкости .

В 90-х гг. была представлена система ИК-A ОГ Heckel HT3000243. Фактически это был упрощенный аналог концепции ИК-A фон Арденна, но всего с 4 излучателями, расположенными только вентрально. Это уменьшает «ворота» для излучения и теоретически может приводить к повышению времени нагрева и кожной токсичности. В то же время, система HT3000 использует обычную функциональную кровать с удобным матрацем вместо жесткой кушетки «ИРАТЕРМ», часто вызывающей развитие пролежней (8% степени III-IV).244 В настоящее время нет доказательного подтверждения эффективности систем ИРАТЕРМ и HT3000 .

С 1980 г. серия гипертермических систем под маркой «Яхта» производилась во Фрязино:

системы для поверхностной гипертермии «Яхта-2» (2.450 МГц), «Яхта-3» (915 МГц) и «Яхта-4» (533 МГц) и система для ОГ+ЛГ «Яхта-5». «Яхта-5» в основном повторяла более раннюю концепцию фон Арденна «Селектотерм», но использовала для системного нагрева излучение с частотой 13.56 МГц вместо ИК-A и емкостную систему с частотой 40.68 МГц для локального нагрева вместо сканирующего излучателя 27.12 МГц в «Селектотерм». Хотя с 1985 г. в СССР и затем в России было произведено значительное количество этих устройств, единицы из них используются в настоящее время .

Два емкостных прототипа с частотой 40.68 МГц под названием «Супертерм» и «Экстратерм» (со сканирующими электродами) были разработаны в Обнинске около 1995 г .

Данных по их эффективности и безопасности недостаточно .

В целом, в этот период было разработано множество прототипов. Компании Breakthrough Medical, Genemed (Япония), Labthermex, Lund Scientific (Швеция), SMA (Италия), Getis (Германия), HPLR 27245 (Франция) представили свои концепции, которые часто выглядели очень перспективными, но все они остались прототипами .

Гипертермия в 1995-2005 гг.: реакция Реакция гипертермического сообщества и индустрии после провала исследований 90-х гг .

последовала быстро .

Сразу после того, как стало ясно, что первое исследование RTOG по глубокой ЛГ (84-01226) постигнет неудача, была предпринята попытка (RTOG 89-08246) компенсировать ущерб, организовав исследование на усовершенствованном оборудовании второго поколения (BSD2000) .

Хотя исследования I/II фазы обычно дают значительно лучшие результаты (как это было, например, в исследовании 84-01 фазы I/II247), на этот раз результат был более чем скромным:

частота ПР+ЧР составила 34% при менее чем 2 процедурах ГТ в неделю и лишь 16% при 2 процедурах ГТ в неделю. Клинические результаты не коррелировали с максимальной температурой, но обнаружилась сильная корреляция с РТ: 54% полной ремиссии (ПР) при 45 Гр против 7% при 45 Гр (p0.0001). Токсичность лечения была меньшей, чем ранее (18% острой токсичности против 68% в предыдущем исследовании), что, вероятно, было связано с осторожностью исследователей, не форсировавших повышение температуры. Как следствие, распределение температуры было даже хуже, чем в предыдущем исследовании, особенно в отношении минимальной температуры (всего 38.5°C). Ввиду таких слабых результатов, исследование III фазы не было инициировано, и RTOG прекратило гипертермическую активность, вновь без какого-либо окончательного заключения в отношении 15-летней тщетной работы .

Тем не менее, замечательная во всех отношениях монография Зегеншмидт с соавт.248,249 вышла в 1995-1996 гг. без какого-либо упоминания отрицательных результатов. ГТ в ней была попрежнему представлена как перспективный и высокоэффективный метод, готовый к внедрению .

В 1996 г. Мацуда с гордостью сообщил о состоянии ГТ в Японии. В то время Япония стала мировым лидером в области ГТ с 215 установками в работе, признанным лидером национального рынка системой для глубокой гипертермии «Термотрон-РФ8» (более 120 систем в работе), широким членством в Японском обществе гипертермической онкологии (JSHO), грантовой поддержкой японского правительства и страховкой, покрывающей издержки на © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru гипертермическое лечение. Доля локальной ГТ глубоких опухолей составила 60% всех процедур, тогда как в Европе и США этот процент был ничтожным .

В 1989-1991 гг., перед неудачей исследований начала 90-х гг., было запущено пять РКИ по поверхностной ГТ под эгидой Международной группы по сотрудничеству в гипертермии (ICHG) .

После первых неудач вышеуказанных исследований, они были слиты в одно исследование, результаты которого были опубликованы в 1996 г.250 Несмотря на то, что три из пяти подгрупп показали негативные результаты, а выживаемость и степень диссеминации в группе ГТ были хуже, эти результаты не попали в резюме. Общая статистика была в пользу группы ГТ за счет отличного локального контроля в двух позитивных группах, хотя этот успех был получен за счет 2-кратного прироста диссеминации и 2.5-кратного прироста смертности1. Также, после публикации в 2010 г .

статьи ван дер Зе с соавт.251 можно предположить, что эти отличные показатели локального контроля были получены путем предварительного отбора пациентов и некорректной рандомизации1. Тем не менее, исследование было объявлено успешным и заложило основу доказательной базы ГТ .

Следующее исследование Овергорд с соавт. по ТРТ кожной меланомы252, опубликованное в 1996 г., ввело в оборот новый метод демонстрации эффективности ГТ, основанный на использовании неадекватного контроля – низкодозовой РТ. Для лечения кожной меланомы была использована общая доза 24 и 27 Гр при гипофракционировании (8/9 Гр x 3 процедуры), что составляет приблизительно 50% от стандартной дозы 50 Гр на зону, обычно используемой для лечения поверхностных опухолей, и лишь 35% от дозы 68 Гр, использованной в исследовании Вальдани с соавт.220 В исследовании RTOG246 показано, что эффективность РТ поверхностных опухолей определяется дозой: при дозе 45 Гр показано 54% ПР, а при дозе 45 Гр – лишь 7% (p0.0001). Таким образом, использованный Овергорд с соавт. РТ-контроль был клинически неэффективным, особенно принимая во внимание хорошо известную радиорезистентность меланомы. По сути, это было радиобиологическое исследование без какой-либо клинической значимости. Несмотря на достоверно лучший локальный контроль в группе ТРТ, в целом локальный контроль в группе ТРТ был более чем средним, а данные по выживаемости были скрыты. Это исследование также декларируется как успешное .

В 1998 г. было опубликовано исследование Снид с соавт.253 по брахитерапии (БТ) мультиформной глиобластомы с интерстициальной ГТ и без нее. Это исследование было замечательным во всех отношениях, с единственным, но решающим искажением: в группе ГТ повторной операции подверглись 69% (25 пациентов), а в контроле – только 58% (19 пациентов), и влияние разницы в частоте повторных операций (11%, 6 пациентов, что очень много для групп из 33-36 человек) не подвергалось оценке. Повторные операции начались с 13-14 недели, медиана пришлась на 32-45 недели. Как видно из графика времени прогрессии, поначалу обе группы не различались. Расхождение началось около 25 недели и достигло максимума около 40-45 недели .

Именно на 45 неделю приходится медиана времени реоперации в группе ГТ. Затем началось схождение кривых, и они практически слились на 65-70 неделе. Затем снова началось расхождение, но окончательная разница в локальном контроле между группами составила 10%, то есть 3-4 пациента, что значительно меньше, чем различие в количестве реоперированных пациентов (6 пациентов). Также, 2-летняя выживаемость составила 31% в группе ГТ против 15% в контроле, и эта 15% разница вновь составляет 4 пациента, что меньше чем «искажение реоперации». Очевидно, что с учетом фактора реоперационного искажения, различия могли стать недостоверными. Следовательно, результаты этого исследования не могут быть приняты без соответствующего пересчета .

После исследования Овергорд с соавт. появилась группа исследований, использовавших неадекватный контроль. В 2000 г. опубликовано исследование Голландской группы по глубокой гипертермии (DDHG) (ван дер Зе с соавт.254) Для лечения массивных опухолей шейки матки стадии IIIB применялась суммарная доза 67 Гр (60 ГР с массу опухоли), хотя на тот момент было известно, что такие низкие дозы значительно снижают эффект лечения,255 что дозы менее 70 Гр в массу опухоли при раке шейки матки неадекватны, и что стандартной дозой считается 75-90 Гр в массу опухоли. Исследование показало хороший прирост локального контроля, безрецидивной и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru общей выживаемости в группе ТРТ,256 но эти результаты были существенно хуже, чем полученные в исследованиях со стандартной высокодозовой РТ, что делает их клинически незначимыми .

Также, дизайн исследования не позволяет установить, какой именно метод или режим ЛГ был эффективным среди множества применявшихся схем и технологий ЛГ (использовались технологии APAS, TEN и MPA).1 Это исследование вновь сочли успешным .

В 2001 г. опубликовано исследование Харима с соавт.257 по ТРТ рака шейки матки с усовершенствованным дизайном. Неадекватная доза в массу опухоли (60.6 Гр) была замаскирована общей высокой дозой (82.2 Гр), так как 21.6 Гр направлялось в параметрий при центральном экранировании. Это, с одной стороны, позволило показать эффект ГТ в части локального контроля против низкодозовой РТ, и в то же время улучшило выживаемость, что было слабым местом предыдущих исследований, за счет интенсивного воздействия на параметрий.

Это исследование включало также инновацию – предварительный отбор пожилых пациентов:

выборка нелеченых пациентов была на 10 лет старше (64.9 лет), чем средний возраст первого диагноза при раке шейки матки в Японии (55 лет) и на 14 лет старше чем в исследовании DDHG (51 год). Известно, что локальный контроль после ГТ достоверно лучше у пожилых пациентов .

Исследование было резюмировано как крайне успешное .

В 2005 г. опубликовано исследование Джонс с соавт. по ТРТ поверхностных опухолей.258 Хотя был показан достоверный прирост локального контроля (66% против 42% в РТ-контроле), ряд серьезных искажений не позволяет считать это исследование позитивным. Выявлена некорректная рандомизация, что привело к превышению дозы РТ в группе ГТ на 10%, что само по себе может объяснить все наблюдаемые клинические различия. К другим искажениям относятся высокая доля ранее леченных пациентов и предварительный отбор «термочувствительных»

пациентов. Выживаемость в группе ТРТ была хуже в течение всего срока исследования. Как обычно после 1996 г., исследование объявлено успешным .

В 2003 г. были опубликованы результаты II фазы исследования SHOWG по термохимиотерапии (ТХТ) злокачественной мезотелиомы плевры (система «Акватерм»).259 Несмотря на сомнительный эффект (всего 20% ЧР), было решено инициировать III фазу исследования. В 2004 г. на конференции ASCO были доложены разочаровывающие предварительные результаты исследования:260 несмотря на более легкий контингент (стадии 0-II вместо I-III во II фазе), клинический эффект в группе ТХТ был вдвое хуже, чем в ХТ-контроле (15% против 30% ЧР) при более высокой токсичности. После 2004 г. SHOWG прекратила существование, а ее лидер Робинс окончательно прекратил активность в области гипертермии. Вместо SHOWG была создана Немецкая междисциплинарная рабочая группа по гипертермии (IWGH)261 с центром с Шарите (Берлин). IWGH была ориентирована в основном на исследования в области системной многоэтапной терапии рака фон Арденна, тогда как сам институт прикладных медицинских исследований и клиника sCMT фон Арденн были закрыты приблизительно в то же время. Хотя было заявлено, что это закрытие связано с тем, что институт достиг поставленных целей, отсутствие РКИ делает это заявление неубедительным. Провал исследования SHOWG и закрытие института фон Арденн можно считать закатом ОГ .

Следует оговориться, что системная многоэтапная терапия рака фон Арденна (sCMT) фактически не является ГТ. sCMT является комбинацией двух различных лечебных факторов – гипергликемии (ГГ) и ГТ, – где ГГ является ведущим, более мощным фактором, а ГТ – лишь усилителем эффекта ГГ. В частности, ГГ сама по себе способна полностью блокировать кровоток в опухоли,262 тогда как ГТ неспособна блокировать кровоток при температурах 43.5°C. Применение ГТ вслед за ГГ вызывает значительное повышение температуры опухоли и достоверное снижение pH, тогда без ГГ закисление опухоли при ГТ несущественно.263 Следовательно, вышеуказанные выводы в отношение ОГ относятся к собственно ОГ, а не к sCMT, чей потенциал еще требует доказательного подтверждения .

Несмотря на наличие «позитивных» исследований и нескольких мета-анализов по гипертермии, медицинское сообщество очевидно не считало эти результаты доказательными. ГТ не стала стандартным методом лечения в онкологии. Без какого-либо анализа ошибок и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru коррекции основ, ГТ упорно пыталась формально прорвать стену доказательной медицины, все более и более отрываясь от реальности .

В этом отношении показателен консенсус гипертермического форума Кадота в Японии в

2004. После обычной ссылки на блестящие лабораторные результаты авторы ссылаются на 28 РКИ, хотя в таблице приводят только 18 «позитивных» исследований, из которых только 14 были рандомизированы. В отношении остальных фигурирует только одна фраза: «Девять рандомизированных исследований не смогли показать достоверное преимущество гипертермии». Нет даже попытки объяснения негативных результатов, хотя это были наиболее обширные и респектабельные исследования при независимом спонсорстве. Отсутствует также анализ т.н. «позитивных» исследований, которые несли критические искажения. Фактически, апологетика ГТ основана на сомнительных данных, тогда как респектабельные и доказательные, но отрицательные исследования просто проигнорированы. В то же время, указывается на проблему с признанием ГТ ввиду «ограниченной доступности оборудования, недостаточного ознакомления с клиническими результатами и отсутствия финансирования». Так была заложена основа мифа о непризнании ГТ ввиду недостаточного внимания и финансирования. Кажется, медицинское сообщество было очень хорошо знакомо с клиническими результатами ГТ, но доверяло наиболее респектабельными исследованиям, все из которых были негативными .

Отсутствие финансирования в 2000-е гг. совершенно естественно после того, как огромные силы и средства были потрачены впустую в 80-90 гг .

Технологии Около 1998 г. появилась итальянская емкостная локальная система «Синхротерм»

(Synchrotherm) (13,56 МГц), в целом основанная на идеях Левин 70-х гг., но выполненная по классической емкостной схеме с двумя электродами (без перекрестных полей). Система, как и прототип Левин, имела гибкие электроды, что вряд ли можно считать удачным решением .

Подобные гибкие электроды были применены ранее в советских системах «Яхта» 2-4, но в микроволновом диапазоне (533 МГц). Принимая во внимание хорошо известную нестабильность РЧ-поля в высокочастотном диапазоне (3-30 МГц), применение гибких электродов выглядит сомнительным, поскольку неравномерность поля, приводящая к формированию «горячих пятен», значительно усиливается при любом отклонении поверхности электродов от плоскости. Идея «концентрации/фокусировки» поля посредством гибких электродов, актуальная для микроволнового диапазона, неприменима в ближнем поле при частоте 13,56 МГц: напротив, превалирующие в ближнем поле электростатические взаимодействия вызывают формирование тангенциальных и латеральных токов, снижая нагрев в зоне интереса и формируя многочисленные «горячие пятна». Отсутствие жесткой фиксации электродов, выдаваемое за преимущество системы, на деле является ее серьезным недостатком, также приводящим к неравномерности поля и способствующим формированию «горячих пятен». Эти ошибки, простительные для начала 1970-х гг., были явным анахронизмом в преддверии 2000-х. Вероятно, это стало причиной последующего заката системы «Синхротерм» .

В 2000 г. был внедрен новый аппликатор для системы BSD-2000 «Сигма-Ай» (SIGMA-Eye)265 с 3-мерной регулировкой ввиду недостаточной фокусирующей способности предыдущего 2мерного аппликатора SIGMA-60. Наряду с утроением количества антенн (всего 24 в 3 группах), частота была повышена до 100 МГц для уменьшения размера центрального пика. Хотя сообщается об улучшении регулировки,266 нагревательная способность нового аппликатора оказалась 2-2.5 раза хуже, чем у предыдущего аппликатора SIGMA-60.267 Практические результаты показывают, что система BSD-2000 все еще неспособна селективно нагревать заданный объем, поскольку формирование «горячего пятна» непосредственно перед целевой областью практически неизбежно,268 локализация других «горячих пятен» почти непредсказуема,269 и в общем нагрев выглядит скорее как гомогенный нагрев всего объема вместо селективного нагрева целевой области.1,270 В клинических исследованиях BSD-2000 все еще демонстрирует достаточно высокую токсичность,278 которая может быть неизбежной при данной технологии, поскольку интерференция множественных полей в ближнем поле не может полностью контролироваться и неизбежно будет приводить к формированию большого количества плавающих «горячих пятен» .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Термометрия в реальном времени является единственной возможностью контролировать процесс, но для этого не существует удовлетворительного технического решения. Фактически, единственным решением является МР-термометрия, но она все еще относительно применима только для термометрии конечностей и малого таза с рядом ограничений.267 Конечно, благодаря ГТ-исследованиям МР-термометрия быстро развивается, но это не связано с развитием ГТ, которая, по сути дела, простаивает в ожидании совершенствования термометрии. Это выглядит скорее как бегство от проблемы, поскольку даже удовлетворительное качество МР-термометрии не решит самой проблемы. Аналогичная ситуация имела место в 80-90-х гг.: без эффективной термометрии нагрев был достаточно высоким, что давало некоторую клиническую эффективность при высокой токсичности; с более эффективной термометрией нагрев и токсичность снизились, но клинический эффект исчез. Нет никаких оснований предполагать другой исход в данном случае .

Принимая во внимание реальные результаты1 исследования Иссельс по саркомам мягких тканей,278 где ГТ была неэффективной даже в случае конечностей с наилучшими возможностями нагрева и термоконтроля, термометрия далеко не кажется основной проблемой этой технологии .

Наконец, встроенная МР-термометрия окончательно делает BSD-2000 исключительно исследовательской технологией. Невозможно представить в клинической практике модификатор, который дороже и трудозатратнее, чем сам модифицируемый метод .

Около 2000 г. была представлена инновационная концепция Oncotherm EHY2000, основанная на новой технологии модулированной электро-гипертермии (МЭГТ). Основной идеей технологии является использование не зависящих от температуры эффектов ЭМП, основанных на поглощении энергии, внеклеточном нагреве и модуляции при отрицании центральной роли температуры. Классический емкостной дизайн был кардинально переработан: вместо концепции высокой мощности и интенсивного охлаждения была применена концепция низкой мощности и умеренного физиологического охлаждения. Концепция «кожного сенсора» упразднила наиболее проблемный момент всех гипертермических систем – необходимость термометрии .

Функционально асимметричные электроды обеспечили необходимую стабильность поля и повышенное поглощение энергии в зоне интереса. Специальная фрактальная модуляция несущей частоты повышает селективность поглощения энергии опухолевой тканью. Таким образом, EHY2000 стала принципиально новой электро-гипертермической системой и технологией .

Детальное описание технологии, теории и практики онкотермии271, как и прочих нетермозависимых технологий и решений, не входит в задачи данного обзора, который посвящен только классической, температурной ГТ .

Гипертермия после 2005 г.: кризис, попытка перезагрузки, тупик и упадок В 2005 г. было опубликовано мультицентровое (5 центров в 4 странах) РКИ Васантан с соавт.272 по ТРТ рака шейки матки. В отличие от двух предыдущих исследований по этой локализации,251,257 спонсируемых гипертермическими обществами и индустрией, это исследование имело независимого спонсора в лице Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ). Изучалась эффективность ТРТ против РТ с адекватной дозой в массу опухоли (72 Гр, СД = 84 Гр). Результат оказался обескураживающим: ТРТ не показала преимуществ в локальном контроле, но снизила выживаемость, причем у пациентов стадии IIB это снижение было достоверным. Последующее исследование Мицумори с соавт.273 по ТРТ немелкоклеточного рака легких, также спонсируемое МАГАТЭ, вновь не показало эффекта ГТ .

Неприятным сюрпризом исследования Васантан стало то, что это было «самое гипертермическое» из всех предыдущих исследований по глубокой ЛГ рака шейки матки. Средняя температура в опухоли достигла 41.6°C, что значительно превышало температуру в исследованиях Харима и DDHG (40.6°C и 40°C, соответственно). Чисто гипертермический подход оказался неэффективным, хотя это было очевидным еще после исследований начала 90-х гг .

Больше не было возможности медлить с переоценкой основ ГТ, и в 2005 г. была опубликована программная статья по «перезагрузке» ГТ.274 К сожалению, это не было реальной переоценкой основ ГТ: статья вновь спекулировала на «успешных» исследованиях в рамках старой концепции «термальной дозы». Провалы гипертермических исследований не были © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru проанализированы, а центральное место температуры даже не обсуждалось. Было просто признано наконец, что экстремальная ГТ невозможна. Вместо этого была предложена концепция умеренной гипертермии (40-42°C), основанная на способности ГТ повышать кровоток и оксигенацию тканей опухоли, выявленные к тому моменту Сонг с соавт.275 Фактически, это была попытка дать новое обоснование старой температурной концепции .

В 2007 г. была опубликована статья Джонс с соавт.,276 рекомендующая использовать ЛГ в качестве радиосенсибилизатора при лечении рецидивирующих опухолей грудной стенки на основе предыдущих «позитивных» исследований. В том же году Всеобщая национальная онкологическая сеть (NCCN, США) включила в свои рекомендации «возможность включения ГТ»

при рецидивном локорегиональном раке молочной железы после неудачи хирургического или лучевого лечения. Это включение вызвало значительные дискуссии и противоречия между членами комитета NCCN, и стало рекомендацией 3 категории (основанной на любом уровне доказательности при значительных несогласиях). В частности, МакКормик из отделения радиационной онкологии мемориала Слоан-Кеттеринг была против277. Этот маленький успех был явно недостаточным для компенсации ущерба, нанесенного громким провалом исследований 2005272 и 2007273 гг. Кризис ГТ был очевидным .

«Последняя надежда» гипертермического сообщества была связана с исследованием Иссельс с соавт.278 Это исследование было самым большим и наиболее сложным за всю историю ГТ. Это мультицентровое РКИ III фазы спонсировалось Европейским обществом гипертермической онкологии (ESHO), EORTC, Национальным институтом здоровья США, Немецким онкологическим обществом, ассоциацией Гельмгольца и частными спонсорами. В течение 9,5 лет (1997-2006) в 9 центрах Европы и Северной Америки был набран 341 пациент с локализованными саркомами мягких тканей (СМТ) высокой степени риска. В исследовании изучалась эффективность добавления ЛГ к комплексному лечению СМТ по наиболее эффективному протоколу:

неоадъювантная химиотерапия (с/без ГТ) радикальная хирургия адъювантная РТ адъювантная химиотерапия (с/без ГТ). Регионарная ЛГ назначалась посредством наиболее современных гипертермических систем BSD-2000. В 2010 г. были опубликованы следующие результаты: в группе ГТ непосредственный локальный контроль (ПР+ЧР) был вдвое лучше (34% против 16%), и локальная безрецидивная выживаемость также была достоверно лучше (медиана 32 мес. против 18 мес.; 76% против 61% через 2 года и 66% против 55% через 4 года), хотя и без влияния на общую выживаемость .

К сожалению, этот результат был основан на систематическом искажении: все возможные точки искажения (размер опухоли, стадия заболевания, объем и качество хирургии, РТ и химиотерапии) были в различной степени, но однонаправленно смещены в пользу группы ГТ.1 Общая величина искажения превысила 90%, тогда как прирост локального контроля в группе ГТ не превышал 25%. Одно только различие в объеме ХТ (в среднем 8 циклов в группе ГТ против 5 циклов в контроле, разница в 60%) более чем достаточно для объяснения прироста клинического эффекта в группе ГТ. При сравнении с более ранними результатами Сотрудничества по метаанализу саркомы (SMAC), лучшие результаты в группе ГТ исследования Иссельс с соавт. были существенно хуже результатов, полученных даже в контрольной группе SMAC.1 В этой связи возникает другой вопрос: не ухудшила ли ГТ результатов стандартного лечения? Тем не менее, результат был вновь объявлен положительным, и авторы настаивают, что «регионарная ГТ в сочетании с преоперативной или послеоперативной ХТ должна рассматриваться как дополнительное стандартное лечение в комплексном лечении местнораспространенных СМТ высокой степени риска».279 Тем временем, основание «перезагруженной» ГТ рушилось. «При применении ГТ in vitro не наблюдается фундаментальных различий между ответом нормальных и злокачественных клеток». Эта фраза Келлеер и Фаупель280 точно отображает современный взгляд на проблему, раскрывая старый секрет Полишинеля об отсутствии различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными клетками, и выносит приговор концепции экстремальной ГТ, которая невозможна без значительных различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными клетками, поскольку иначе тепловое повреждение здоровых тканей © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru неизбежно. При равновесном состоянии во время ГТ разница в температурах между здоровыми тканями и тканями опухоли не превышает 1°C даже для достаточно селективных емкостных устройств. В случае же интерференционных излучательных решений опухоль нагревается меньше, чем окружающие здоровые ткани.270 Келлеер и Фаупель также обнаружили, что прирост оксигенации опухоли при ГТ является незначительным и преходящим, и не может использоваться для радио и химиомодификации.281 Это подтверждается данными иммуногистохимического исследования с маркерами гипоксии, выполненного Sun с соавт.282 из Мемориала Слоан-Кеттеринг, показавшего, что реальный эффект умеренной ГТ на микроциркуляцию является двунаправленным и незначительным. Поскольку концепция «перезагруженной» ГТ полностью основывается на идее повышения оксигенации опухоли, эти данные выносят приговор концепции умеренной ГТ. Хотя до сих пор можно встретить восторженные мнения283 относительно перспектив умеренной ГТ, основанные на работах Сонг и его команды,275 и они сами до сих пор сообщают эти результаты,284 новые данные делают эти результаты сомнительными, что будет подробно обсуждено ниже .

Последний удар нанесли в 2011 г. де Брейне с соавт.285 из гипертермического центра университета Эразма (Голландия), которые показали в обширном ретроспективном исследовании, что, после поправки на размер опухоли, термальная доза CEM 43°C T90 не коррелирует ни с одним клиническим исходом. Это – приговор температурной концепции ГТ в целом. Как следствие, после 100 лет развития ГТ в ее основе лежат сомнительные данные, и у нее нет концепции .

Технологии После 2005 г. в западных странах было внедрено немного новых систем .

Около 2006 г. Oncotherm разработал новую «мультилокальную» систему EHY-3010 ML .

Использование новейшей технологии тканых электродов практически неограниченного размера позволяет одновременно воздействовать на множественные опухоли и метастазы без системного нагрева и перегрева здоровых тканей.271 В 2006 г. в Германии представлена система Celsius TCS. Заявленная как инновационная, на деле система представляет собой реплику традиционной емкостной системы 13.56 МГц/600 Вт с двумя жесткими симметричными электродами и интенсивным поверхностным охлаждением .

Действительно инновационным в этом случае является отсутствие инноваций. Это типичный подход, пришедший из современной фарминдустрии, где он получил название «я тоже» (“me too” drugs), связанный с исчерпанием возможностей развития и выдачей за инновационные старых решений в новой упаковке. Сложно рассчитывать, что такие реплики будут успешными после провала многих предшествующих аналогов, таких как системы Левин, «Онкокэр», «Жасмин», «Гетис» (Getis), «Синхротерм» и многие другие. Более того, представляется, что такого рода копирование без инноваций приводит к накоплению ошибочных решений. Например, использование электродов без надлежащей фиксации является серьезным дефектом емкостной системы. Нестабильность РЧ-поля и формирование «горячих пятен», наряду с высоким поверхностным нагревом, образуют «Прокрустово ложе» емкостной технологии. Для стабилизации поля электроды должны быть жестко фиксированы в конгруэнтном и параллельном положении, как, например, в системе «Термотрон». Отсутствие надлежащей фиксации снижает безопасность. Например, в доклиническом отчете286 системы Celsius TCS в одном из четырех клинических случаев показано формирование интенсивного «горячего пятна»: при лечении рака простаты и при низкой мощности системы (80-120 Вт) температура в прямой кишке, где был размещен термометр (т.е. вне зоны интереса) внезапно повысилась до 45-46°C и оставалась на этом уровне в течение 20 минут. Это типичное «горячее пятно» с интенсивностью, достаточной для повреждения здоровых тканей .

Неожиданно ГТ стала «горячей темой» в Китае. Компаниями HY SenMo, ZD, ZRL, NRL, MoreStep и др. было представлено несколько гипертермических систем. Большинство из них являются вариациями на тему систему «Термотрон», но работающими на открытой ISM частоте

13.56 МГц и с попытками улучшения классического дизайна системы. Т.к. известной проблемой © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru емкостной технологии является значительное поглощение энергии подкожной клетчаткой, что приводит к перегреву кожи и недостаточному глубокому нагреву, предпринимаются попытки обойти это ограничение путем использования двух пар электродов с меньшей мощностью, что позволяет снизить поверхностный нагрев, по повысить глубокий за счет наложения перекрещивающихся полей. Фактически это повторение решения Левин165 70-х гг. или низкочастотная емкостная версия идеи APAS-TEM287 80-х гг. Такое решение также было использовано в системе Synchrotherm-Pulsar с двумя парами электродов и удвоенной мощностью 1200 Вт. Данные по ее эффективности и безопасности отсутствуют. Большинство китайских производителей развивают подобные концепции «двойного Термотрона». Сложно сказать, будут ли эти решения эффективнее классического решения .

С позиции стороннего наблюдателя очевидно, что китайский «гипертермический энтузиазм» основан на некритичном восприятии тиражируемого гипертермическим сообществом подхода «достаточно просто нагреть». Поскольку китайцы, в отличие от Западных стран, не получили «гипертермической вакцинации» и не имеют соответствующей исторической памяти, этот простой и привлекательный подход обязательно должен был найти понимание .

Гипертермия в 2010-х: закат или ренессанс?

Мировая гипертермия лежит в руинах. Это особенно очевидно при сравнении текущего положения дел с 80-90-ми гг. США, бывшие безусловными мировыми лидерами в гипертермических разработках и исследованиях, где почти каждый крупный университет имел собственную гипертермическую программу, сейчас являют собой «зону, свободную от гипертермии». После фактического ухода из онкологической проблематики группы университета Техаса и сворачивания в 2011 г. гипертермической программы в университете Дюк, маленький частный институт гипертермии доктора Бичера – единственное напоминание о некогда кипящей активности. «Гипертермическая вакцинация» в США была настолько мощной, что система для глубокой гипертермии BSD2000 с 1990 г. не может получить разрешение FDA на клиническое применение, и, кажется, в США нет ни одной системы для глубокой ЛГ, разрешенной FDA. Бывшее «Североамериканское гипертермическое общество» (NAHS) сменило название на «Общество термомедицины» (STM) и быстро дрейфует в направлении термоабляции и высокоинтенсивной термотерапии (HITT), все более отходя от собственно ГТ .

Японский кластер, основанный в основном на системе «Термотрон», в молчании после громкого провала исследований МАГАТЭ в 2005-2007 гг. Исследовательская активность находится на минимальном уровне, хотя ГТ не изъята из практики, и существующие системы дорабатывают свой ресурс. Максимальная гипертермическая активность сохраняется в Европе. Немецкая IHWG изучает концепцию sCMT фон Арденна и пытается разрабатывать концепцию «критической» ОГ (более 42.5°C), предложенную Суверневым288. Это направление кажется достаточно проблематичным. «Европейское общество гипертермической онкологии» (ESHO), узкоспециализированное на технологиях BSD Corp., после фактической потери рынка США пытается добиться их включения в европейские стандарты лечения, хотя без особого успеха .

«Немецкое гипертермическое общество» (DGH), в основном получающее подпитку от частного сектора немецкой медицины, где гипертермическое лечение покрывается страховкой, тяготеет к классической температурной ГТ с акцентом на ОГ. Датский кластер неактивен. Последний обзор ван дер Зе с соавт.251 показывает, что старейший и наиболее авторитетный в Европе голландский кластер прекратил развитие и de facto признал банкротство температурной концепции.285 Закат английской школы гипертермии начался сразу после работ Петтигрю и Хендерсон в начале 80-х, и она окончательно исчезла сразу после «успешного» исследования ICHG250 в середине 90-х .

Итальянский кластер, один из старейших в Европе, демонстрирует некоторую активность и понимание проблем гипертермии,289 хотя практически это не пока не выходит за рамки попыток возродить балансирующий на грани гибели «Синхротерм» .

42 из 45 существующих руководств и монографий по ГТ опубликованы до 1996 г., а 33 из них – до 1990 г. Замечательная монография Зегеншмидт с соавт.248,249 завершила этот период «до © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru 1996 г.» без единого упоминания о негативных результатах. Фактически, ГТ все еще оперирует устаревшими идеями и концепциями 80-х гг. без попытки их критического осмысления .

В то же время, во всем мире нарастает вторая волна интереса к ГТ. Хорошим индикатором является количество публикаций. В 1991 г., непосредственно перед кризисом 90-х, было опубликовано около 350 статей по ГТ (по данным Pubmed). В 2000 г. это количество упало до 200 публикаций в год, и вернулось на докризисный уровень 300 статей в год только в 2009 г .

Опубликованы три новые монографии.290,291,292 Этот ренессанс ГТ имеет три причины. В-первых, сохраняется запрос на универсальный модификатор традиционного лечения в онкологии, эффективность которого по-прежнему недостаточна, и других кандидатов, кроме ГТ, пока нет. Вовторых, в онкологию пришло новое поколение ученых и врачей, не переживших разочарования от ГТ, не имеющих опыта ее клинического применения и не знающих о провалах ГТ, но изучавших ее по учебникам, где она по-прежнему представлена как эффективный и перспективный метод, в лучших традициях 80-х гг .

В-третьих, относительно ГТ не было своевременно сделано кардинальных выводов, и гипертермическое сообщество и индустрия сделали все возможное, чтобы сгладить удар и сохранить ее. Для спасения ГТ был создан ряд мифов: ГТ, безусловно, эффективна, негативные исследования недостоверны, причиной неудач ГТ является барьер доказательной медицины и конкуренция со стороны фарминдустрии и радиотерапии, и основной проблемой ГТ являются недостаточные внимание и финансирование, а также некоторые технические проблемы, такие как термометрия.264 Статья в «Польском журнале исследований окружающей среды»293 – яркий образец такой мифологии .

Все эти мифы неверны. Доказательная база ГТ основана на сомнительных данных, негативные исследования были адекватными, и огромное количество сил и средств было вложено в развитие гипертермии. Более 12,000 публикаций и более 700 клинических исследований, среди которых около 30 РКИ, - этого более чем достаточно для внедрения любого препарата или метода лечения. Когда в 1984-1991 гг. было запущено 10 больших рандомизированных исследований, барьера доказательной медицины еще не существовало, поскольку сама концепция доказательной медицины была предложена в 1991 г., и даже наличие такого барьера не помешало выполнить огромное и крайне дорогостоящее исследование Иссельс с соавт. в 1996-2006.278 Все необходимые технические решения появились до 1990 г. Термометрия не является препятствием ввиду банкротства температурной концепции .

Как видно из вышеупомянутых статей,293,264 наиболее впечатляющей чертой гипертермического сообщества является полное игнорирование отрицательных результатов:

только позитивные результаты считаются значимыми, негативные просто не упоминаются. Это наглядно проявляется, например, в консенсусе форума Кадота264 и в монографии Зегеншмидт.248 Например, при демонстрации эффекта ТРТ против РТ (рис. 10.13294) среди множества результатов оценочных исследований II фазы, которые должны приниматься с осторожностью,295 показано единственное рандомизированное исследование Перез с соавт.223 Это исследование было негативным в отношении ГТ (32% ПР против 30% при меньшей токсичности в группе РТ), и только для малых опухолей (3 см) был показан достоверный эффект ГТ. В монографии Зегеншмидт приведены только результаты для опухолей 3 см, а негативные данные опущены. Как следствие, создается впечатление полной успешности ГТ, которое совершенно не соответствует действительности: к моменту издания монографии (в ней присутствуют ссылки вплоть до 1995 г.) в РКИ222,224,225 были получены в основном отрицательные данные, но о них просто не упоминается .

Это «искажение посредством неверной интерпретации» характерно для всех гипертермических публикаций после 1991 г .

Единственной причиной неприятия ГТ клинической практикой является сама температурная ГТ, а именно ее низкая эффективность, высокая токсичность и трудозатратность .

Это однозначное заключение должно быть наконец сделано, в противном случае мы увидим вторую волну ГТ с тем же результатом, просто продолжение агонии и затрат. Это уже происходит .

«Температурная гонка» продолжается, хотя должны была быть остановлена как минимум 10 лет назад – она просто переместилась из «вакцинированных» Западных стран к неофитам: Китай © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru становится основным рынком для ГТ. Но срок вакцинации истекает и в западных странах со сменой поколений, а те, кто не помнят прошлого, обречены на его повторение .

–  –  –

Хотя пондеромоторые эффекты ПЭМП понятны и доказаны, тонкие субклеточные механизмы слабых ЭМП еще не до конца понятны. Предполагается воздействие на ДНК,304 молекула которой может выступать в качестве фрактальной антенны, обладающей электронной проводимостью и аутосимметрией, способной взаимодействовать с ПЭМП в низкочастотном и радиочастотном диапазонах.305 Показано, что воздействие крайне слабых ПЭМП (КС-ПЭМП) нетермического уровня на ДНК приводит к экспрессии белков теплового шока (HSP70).306 Астумиан с соавт. показали, что протеины могут действовать как молекулярные машины, превращающие энергию из одной формы в другую посредством циклических конформационных переходов,307 и что эти молекулы способны абсорбировать энергию ПЭМП.

Это особенно относится к ферментам, функция которых основана на циклических конформационных переходах:

ПЭМП выступают в качестве внешнего источника энергии, позволяющего смещать реакцию от равновесного состояния.308 Команда Цонг показала, что ПЭМП влияют на Na+/K+-ATФазу: в их эксперименте ионный транспорт больше зависел от частоты и амплитуды ПЭМП, чем от концентрации АТФ.309 Пик эффекта на транспорт К+ приходился приблизительно на 1 кГц, а на транспорт Na+ - на 1 МГц. Сообщается о нетермической способности КС-ПЭМП (53 ГГц, 0.06 мВт/см2) подавлять рост E.coli и влиять на трансмембранный Na+/K+-транспорт;310 антибиотики усиливают этот эффект и он считается мембранотропным. Предполагается влияние на окислительно-восстановительное состояние.311 ПЭМП влияют на клеточную пролиферацию, и частотозависимость этого эффекта напоминает резонанс. В 2009 г. была опубликована статья Барб с соавт.312 В диапазоне от 0.1 Гц до 114 кГц было выявлено 1524 частоты, подавляющие рост опухолей. Большинство частот (57были специфическими к одному типу опухоли. Недавно получившая разрешение FDA технология «противоопухолевых полей» (tumor-therapy fields, TTF) также эффективно подавляет опухолевый рост.313,314 Для объяснения этого эффекта предложен ряд концепций.

Авторы технологии TTF объясняют эффект на основе внутриклеточного ориентировочного эффекта ПЭМП:

индуцированные ПЭМП диэлектрофоретические силы подавляют сборку митотического веретена.315 Другое объяснение предложено Водовник с соавт.:316 внешнее ПЭМП приводит к гиперполяризации мембраны с одной стороны клетки и одновременно гипополяризации с противоположной; мембранный потенциал делящейся клетки снижен по сравнению с интерфазой; вследствие быстрых сложных и нелинейных процессов гиперполяризации и деполяризации и результирующих изменений мембранных ионных токов мембранный потенциал делящейся клетки растет, что подавляет пролиферацию. Вне зависимости от объяснения, эффект доказан объективно .

Тем не менее, необходимо отметить, что практическое применение нетермических эффектов все еще вызывает вопросы по многим причинам, и связано со многими проблемами .

Во-первых, в нетермических исследованиях все еще присутствует значительная систематическая ошибка, истоки которой восходят к термальной догме. Как следует, например, из статьи Кайзер317, нетермические эффекты позиционируются им исключительно в нетермическом диапазоне, когда нет макроскопического повышения температуры, то есть в области КС-ПЭМП. Это неверный и бесплодный подход. Термические и нетермические эффекты развиваются одновременно, и «невозможно добиться достаточно сильного нетермического эффекта при тех значениях напряженности поля, которые не вызывают существенного нагрева». Это старое высказывание Шван должно стать девизом любого нетермического исследования или технологии. Адайр,318 используя биофизические критерии, показал, что РЧ и микроволновое излучение с интенсивностью менее 10 мВт/см2 вряд ли способно вызывать физиологические эффекты посредством нетермических механизмов, поскольку фундаментальной особенностью биологических систем является наличие «шума» как на молекулярном, так и на клеточном уровне, и эффект, вызванный ПЭМП, должен превышать уровень этого повсеместного эндогенного шума, чтобы проявиться. Неудачи нетермических технологий 30-х гг.77 связаны с этой причиной – © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru попыткой оставаться «чисто нетермическими», – и это представляет опасность также для новых нетермических технологий. Кажется, технология онкотермии является единственной, осознающей эту проблему в принципе, и обоснованно разделяющей вклад температуры и нетермических эффектов в общий эффект при температурах гипертермического диапазона,363 хотя сейчас понимание этой проблемы появляется даже в диатермии.297 Максимальная активность исследований в области нетермических эффектов ПЭМП концентрировалась в двух областях: безопасность ПЭМП крайне низкой частоты (КНЧ-ПЭМП, 300 Гц), излучаемых электрическими сетями и оборудованием, и безопасность высокочастотных КСПЭМП, излучаемых сотовыми телефонами. Оба направления обусловлены тем, что старые, термические лимиты безопасности ПЭМП испытывают сильное давление фактов, свидетельствующих о потенциальной опасности нетермических эффектов ПЭМП.329 Этот процесс еще не закончен. В настоящее время как КНЧ-ПЭМП, так и КС-ПЭМП признаны потенциально опасными,324,319 но предельные уровни безопасности пока устояли. Поскольку ни КНЧ, ни КС ПЭМП не вызывают нагрева, их эффекты нетермические, и признание их опасности одновременно является признанием существования нетермических эффектов .

Исследования по КНЧ-ПЭМП начались с 90-х гг. Некоторые их них показывают возможность онкогенного эффекта КНЧ-ПЭМП: in vivo показано, что при среднесрочном воздействии они провоцируют опухолевый рост, особенно при раке молочной железы, а при долгосрочном воздействии могут провоцировать развитие спонтанного рака;320,321 устойчивость рака молочной железы к тамоксифену повышалась под влиянием ПЭМП 50/60 Гц, 1.2 мкT.322,323 Растущее количество таких исследований вынудило ВОЗ созвать международный симпозиум в

1997.324 Эксперты заключили, что КНЧ-ПЭМП высокой интенсивности могут быть опасными, но низкоинтенсивное воздействие (2T), характерное для повседневной нагрузки, не опасно, хотя и сослались а недостаточность знаний в этой области и необходимость дальнейших исследований .

Другие исследования показали антипролиферативный эффект КНЧ-ПЭМП.325,326 Несмотря на значительное количество публикаций, эффект КНЧ-ПЭМП остается противоречивым .

Начиная с 1995 г. огромное и все возрастающее количество исследований посвящено воздействию КС ПЭМП при использовании мобильных телефонов.327 Сообщается, что КС ПЭМП связаны с детской лейкемией, опухолями мозга, раком молочной железы, генотоксическими эффектами, неврологическими расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями, аллергическими болезнями, недоношенностью и рядом кардиологических расстройств.328 Как следствие, термозависимые стандарты безопасности, разработанные в 50-е гг., становятся недостаточными и требуют замены новыми стандартами, основанными на нетермических эффектах.329 В 2011 г. рабочая группа по карциногенности радиочастотных ЭМП классифицировала КС ПЭМП как «потенциально карциногенные для человека» (группа 2B) ввиду недостаточности доказательств.319 Таким образом, в настоящее время КС ПЭМП считаются безопасными, хотя окончательное заключение еще не вынесено .

Как понятно из вышесказанного, оба главных нетермических направления исследований бесполезны с медицинской точки зрения. Диапазон частот КНЧ (300 Гц) определенно находится вне диапазона резонансных частот клеточных, субклеточных и молекулярных структур, который лежит в кило-мегагерцовой области, а мощность КС ПЭМП ниже физиологического предела 10 мВт/см2.318 Следовательно, эти исследования могут быть полезными для безопасности, но незначимы для целей лечения, особенно принимая во внимание противоречивость полученных эффектов: часто различные исследователи сообщают об онкогенном и антипролиферативном при применении одинаковых ПЭМП. Например, Гиргерт с соавт.323 обнаружили онкогенный эффект КНЧ-ПЭМП (50 Гц, 1.2 мТ) при раке молочной железы; эффект был мультигенным, комплексным и однонаправленным.330,331,332 Новиков с соавт.333 обнаружили исчезновение опухоли Эрлиха у мышей при воздействии КНЧ (42 мТ); были обнаружены специфические противоопухолевые сочетания 1 Гц/300 нТ, 4.4 Гц/100 нТ, 16.5 Гц/150-300 нТ. Берг с соавт.334 обнаружили, что КНЧ магнитное поле (50 Гц, 15-20 мТ) избирательно повреждает раковые клетки: сообщается об индукции апоптоза, подавлении неоангиогенеза, некрозе и синергизме с гипертермией и химиотерапией. Вен с соавт.335 обнаружили синергизм КНЧ (100 Гц, 0.7 мТ) и радиотерапии .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Другим аспектом проблемы систематической ошибки нетермических исследований является маниакальное стремление видеть во всем термальный эффект. В этой «температурной вере» есть что-то религиозное: термальные эффекты уходит все глубже и глубже, на молекулярный уровень и за пределы измерения, но они все равно считаются термальными по своей природе – «слабыми термальными» или «квази-тармальными». Идеи «молекулярного термометра», который регистрирует те изменения температуры, которые не регистрируются термометрией336 или «резонансного нагрева в горячих микропятнах»337 являются яркими примерами этого типа мышления, и по сути превращают отношение «термальных» и «нетермических» эффектов в схоластическую проблему «курицы и яйца». Очевидно, что любой процесс сопровождается термодинамическими изменениями, но это не делает его термальным по природе. Любой механический процесс можно схоластически свести к термодинамике, но может ли термодинамика объяснить механический процесс? Может ли он быть адекватно описан в терминах температуры, энтальпии и энтропии вместо массы, силы, скорости и ускорения?

Безусловно, нет, но именно это пытается сделать физика радиочастотных полей в рамках «термальной догмы» уже более 70 лет .

Проблема усугубляется тем, что изучение КС полей ведется на пределе чувствительности современных методов, что неизбежно порождает ошибки. В 2006 г. Лещински и Мельц338 подняли проблему низкой воспроизводимости и значительной вариабельности новых скрининговых методик транскриптомики, протеомики и метаболомики в обнаружении биологических эффектов ПЭМП со склонностью к ложноположительным результатам .

Нижеследующий пример хорошо иллюстрирует эти термально-атермальные игры на пределе чувствительности и в условиях господства термальной догмы. В 2000 г. де Померай с соавт.339 сообщили о нетермической индукции синтеза белков теплового шока (HSP) у земляного червя Caenorhabditis elegans при воздействии КС микроволн (750 МГц, 0.5Вт). Позднее, в 2006 г. та же группа обнаружила ошибку в температурных измерениях, сообщила, что полученный эффект может объясняться слабым нагревом (около 0.2°C)340, и отозвала исходную статью.341 Кутоб с соавт.342 также сообщил об отсутствии экспрессии генов клеток человеческой глиобластомы после 4-часового воздействия импульсных микроволн (1.9 ГГц, 0.1-10 Вт/кг); Вайтхэд с соавт.343 также не выявил изменений в экспрессии генов в культуре клеток C3H 10T1/2 после 24-часового воздействия 835/847 МГц, и Хиросе с соавт.344 не обнаружил эффекта 24-48-часового воздействия КС поля 2.145 ГГц (80-800 мВт/кг) на фосфорилирование и экспрессию белка p-53 in vitro. В 2009 г .

группа де Померай подтвердила вывод об отсутствии нетермической индукции HSP при КС микроволновом воздействии на Caenorhabditis elegans.345 Но в 2007 г. Т. Жао с соавт.346 сообщил о способности даже относительно краткосрочного воздействия излучения сотовых телефонов (1.9 ГГц) активировать апоптотические процессы в клетках головного мозга, и что нейроны кажутся более чувствительными к этому воздействию, чем астроциты. В том же году Р. Жао с соавт.347 подтвердили, что воздействие КС микроволн (1.8 ГГц, 2 В/кг) изменяет экспрессию генов крысиных нейронов (активация 24 генов и подавление 10 среди 1200 исследованных). Ввиду противоречивости данных, однозначные выводы делать пока рано .

Вышеописанные проблемы нетермических исследований носят объективный характер, но существует также ряд субъективных проблем, в основном вызванных теоретическими и практическими ошибками исследователей. Во-первых, большое разнообразие и всеобщая распространенность нетермических эффектов создает ложное впечатление, что практически любое электромагнитное воздействие можно использовать для лечения рака. Этот тренд способен привести даже к возникновению «электротостерной терапии». На самом деле, существует ограниченное количество комбинаций параметров поля и технологий их применения, пригодных для нетермического лечения рака. Во-вторых, наблюдается тенденция к некритичной экстраполяции различных известных эффектов ПЭМП без учета мощности и типа поля. Например, Телло с соавт. (2001)348 объясняют эффекты, наблюдаемые при воздействии постоянного ЭМП механизмами, характерными для переменного ЭМП, что в принципе неверно. На самом деле, не существует ни одного электромагнитного режима, в котором в равной степени представлены все известные эффекты ПЭМП. Эти эффекты распределены во всем диапазоне частот и мощностей, и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru каждый имеет свой оптимум. Другой распространенной ошибкой является использование для объяснения эффектов КС полей пондеромоторных эффектов, которые требуют значительной мощности поля. Демодуляция, молекулярные, атомарные и субатомарные эффекты КС ПЭМП становятся горячей темой в исследованиях,349 но реальное значение этих по сути информационных эффектов спорно .

Далее, проблема барьера доказательной медицины становится все более и более критичной для развития новых медицинских технологий. Сейчас даже доклинические исследования слишком дороги, а в случае электромагнитного лечения с огромным разнообразием комбинаций частот, мощностей и модуляций, эта проблема может стать нерешаемой. Наконец, есть проблема качества нетермических исследований, поскольку высококачественные доказательные исследования слишком дороги для немейнстримовских направлений .

Хорошей иллюстрацией влияния субъективных факторов на судьбу ГТ является случай доктора Холта. Доктор Джон Холт (Dr. John Holt) практиковал гипертермию в Западной Австралии с 1968 г. Он начал с ОГ посредством парафиновых ванн по Петтигрю и Хендерсон350, а в 1974 г .

перешел на микроволновую ОГ. Первоначально он комбинировал ГТ с РТ, но с 1991 г. покинул больницу, где работал, и сосредоточился на частной практике, где применял сочетание МВ-ОГ и специфической химиотерапии – «глюкозо-блокирующей терапии». Он использовал систему ОГ «Тронадо» .

Отношение Д-ра Холта к ГТ изначально было восторженно-некритичным. Уже в 1974 г. он пишет: «Последствия этого открытия (имеется в виду микроволновая ГТ – прим. Авт.) огромны: 1) При правильном микроволновом лечении более ни у одного пациента не возникнет проблема ухода при хроническом раке. 2) Микроволновая терапия (МВТ) требует гораздо меньше госпитализации, чем другие виды лечения. 3) Цитотоксическая терапия «мертва» в ее нынешнем виде. Возможно, она кое-где сохранится в сочетании с другими методами при некоторых редких видах рака. 4) Рентгенотерапия применима для аденомы гипофиза, искусственной менопаузы, внутричерепных артериовенозных мальформаций, сирингомиелии, ревматических заболеваний, бородавок, и т.п. 5) Хирургия рака будет революционализирована. Она понадобится для постановки диагноза и выполнения таких операций, которые необходимы для профилактики осложнений, связанных с некрозом опухоли. Радикальная хирургия рака, следовательно, более не нужна. Хирургия нужна только для удаления первичной опухоли, а МВТ справится с метастазами» .

«Все онкологические исследования в мире становятся бессмысленными, кроме исследований МВТ» .

«Следовательно, нет необходимости ждать 5 или 10 лет, чтобы предсказать, что МВТ может излечивать рак. Автор смело и без предубеждения может предсказать, что в свое время это будет признано правильным».351 Такая восторженная и некритичная позиция выглядит ненаучной, и Д-р Холт не имел оснований для таких революционных заключений .

Уже в 1974 г. д-р Холт открыл новый феномен: он был уверен, что раковые клетки поглощают излучение в диапазоне 425-440 МГц (но не других частот) и «переизлучают его с меньшей частотой и большей интенсивностью»352 (подобно флуоресценции). Это было установлено при помощи некоего «волнового анализатора», хотя «достаточно чувствительное оборудование для проверки теории отсутствовало».352 Это открытие флуоресценции не было подтверждено, как и другие исключительные особенности диапазона 425-440 МГц. Около 1980 г .

была предложена теория клеточного «гендиректора», контролирующего развитие и функции клетки,353 а также разработана теория рака как дефекта метаболизма глюкозы354 (обе не подтверждены) .

Первоначально д-р Холт считал ГТ модификатором РТ и много раз писал, что самостоятельно она не излечивает рак, и что ее самостоятельное применение неэтично.355,356 Уже в 1977 г. он заявил, что эффект микроволновой ГТ частично нетермический.357 Это следовало из © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru того факта, что эффект МВТ был значительно сильнее, чем эффект соответствующего нагрева.358 Он сделал вывод, что воздействие 434 МГц имеет неспецифический термальный эффект и специфический нетермический. Термометрия применялась им до 1977 г., после этого термометрия более не использовалась.352 В 1985 г. было заявлено, что «Микроволны – это не гипертермия»,352 хотя не существовало рационального объяснения нетермических эффектов, кроме «переизлучения», которое не является механизмом. С 1991 г. д-р Холт лечил рак сочетанием МВТ и «глюкозо-блокирующей терапии» (малые дозы циклофосфамида, дисульфида цистина и дисульфида пеницилламина), разработанной им,359 без радиотерапии .

Создание необоснованных, но прорывных теорий, основанных на сомнительных фактах, было типичным для д-ра Холта. Его склонность к широким обобщениям на основе недостаточных данных была очевидной. Самое главное – он не нуждался в доказательствах: его теории были самодостаточны и он всегда был готов «смело и без предубеждения предсказать», что они обязательно «будут признаны правильными». Удивительно, но из его статьи «Загадка рака»350 следует, что все его теории и практика были построены на единичных наблюдениях, отдельных случаях и широких обобщениях без каких-либо научно корректных экспериментов или измерений. Первое же доказательное исследование развеяло этот мираж .

В 1996 г. было опубликовано довольно большое РКИ Троттер с соавт.360 по МВТ рака прямой кишки. Различия между группами РТ и ТРТ отсутствовали. Д-р Холт был основным исследователем. В своем письме к Троттер, Холт и Нельсон заявляли, что это исследование не должно публиковаться без «правильной исторической перспективы», имея в виду ранние данные нерандомизированных исследований 70-х гг. Они также заявили, что рак прямой кишки не оптимален для исследования, и был выбран под давлением, и поэтому «воздерживаются от авторства данной статьи». Троттер в ответе отметил, что именно д-р Холт предложил примененную в исследовании схему комбинированного лечения, и что именно он одобрил выбор рака прямой кишки, обратив внимание на лучшую выживаемость в ранних ретроспективных исследованиях .

В 2001 г. концепция д-ра Холта приобрела универсальное значение.361 Он верил, что посредством МВТ можно успешно лечить и излечивать болезни Альцгеймера, КрейцфельдаЯкоба, множественный склероз, склеродермию, герпес, гепатит, боковой амиотрофический склероз, анкилозирующий спондилит и системную красную волчанку .

В 2005 г. Австралийский национальный совет по здравоохранению опубликовал фундаментальный отчет на 280 страницах по МВТ рака,362 основанный на изучении длительной практики д-ра Холта в Западной Австралии. Тщательное ретроспективное сравнение эффективности и безопасности РТ, РТ+МВТ и МВТ не показало преимуществ ни МВТ, ни ее сочетания с РТ против одной РТ: напротив, МВТ была ассоциирована со сниженной эффективностью и более высокой токсичностью. Систематический обзор имеющихся данных по ГТ

– наиболее полный и тщательный систематический обзор по ГТ, выполненный до настоящего времени, – не выявил преимуществ ГТ вообще. Это был конец не только практики д-ра Холта, но и вообще ГТ в Австралии. Кажется, Австралия остается единственной страной, где администрация здравоохранения сделала однозначное и доказательное отрицательное заключение относительно ГТ как метода .

Безусловно, случай д-ра Холта – это крайность, но именно крайности наглядно иллюстрируют закономерности. Восторженное и некритичное принятие новой «гипертермической веры», приятие только положительных результатов и полное игнорирование «уродливых фактов», широкие и необоснованные обобщения, полное крушение концепции при первой же независимой проверке, отторжение доказательных данных, представление их недостоверными и игнорирование – все это характерно для ГТ в целом. Если бы австралийская администрация здравоохранения не приняла однозначного решения в отношении ГТ и не закрыла практику д-ра Холта, она, безусловно, продолжала бы существовать в «параллельном мире», по возможности не пересекаясь с доказательной медициной, и просто игнорируя все негативные последствия таких пересечений .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Теории и практика д-ра Холта также существенно дискредитировали идею нетермического лечения рака. Сейчас очевидно, что его ссылка на нетермические эффекты была необоснованной и построенной на неверных предпосылках. С 1920-х гг. и по настоящее время нетермические эффекты обнаруживаются в РЧ-диапазоне (300 МГц) с пиком в области 10 МГц, тогда как эффект микроволн считается в основном или чисто термическим. Частота 434 МГц не имеет специфических особенностей. Это была необоснованная «нетермическая вера», отвергающая уродливые факты точно так же, как «термальная вера», описанная выше .

Несмотря на проблемы, нетермические методы лечения рака успешно развиваются. В 2009 г. впервые было объективно доказано in vivo,363 что при онкотермии (не температурозависимая технология) под маской нагрева гипертермического уровня (42°C) температура отвечает только за 25% общего эффекта, тогда как 75% обеспечивается нетермическими (не температуро-зависимыми) эффектами. В 2011 г. нетермическая технология противоопухолевых полей (TTF) получила разрешение FDA на применение в сочетании с химиотерапией.300 Таким образом, нетермическое устройство менее чем за два года получило разрешение на лечение глубоких опухолей, которое ведущие производители гипертермических систем в США не могут получить с 1990 г. В 2012 г. в больнице Принца Уэльского в Австралии была установлена первая онкотермическая установка. Австралия после случая д-ра Холта является зоной, свободной не только от ГТ, но от электромагнитной терапии рака вообще, и очень символично, что именно онкотермия, технология, основанная на нетермических эффектах, прорвала эту блокаду .

Именно нетермические эффекты сейчас находятся на передовой линии развития применения физических факторов для лечения рака, тогда как температурная концепция давно исчерпала себя и стагнирует с начала 90-х гг. Хотя температурная концепция остается единственной, признанной официально,296 и пока рано говорить о триумфе нетермического подхода, с 2000-х гг. ГТ окончательно ушла с передовой линии исследований в онкологии и фактически полностью утратила позиции в клинической практике .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Истинная история гипертермии Первоначальная концепция ГТ 60-х гг. была простой и понятной, и основывалась на известном факте дефектности опухолевого кровотока: гиповаскуляризация превращает опухоль в «ловушку для тепла» и позволяет перегревать ее относительно окружающих тканей, которые эффективно охлаждаются термоиндуцированным кровотоком; нагрев свыше 43-44°C вызывает гибель опухоли, хотя точный механизм был неизвестен.90,91,92 Токсичность этого подхода хорошо осознавалась, и Crile прямо писал, что ГТ целесообразно использовать только в случае радиорезистентных опухолей .

Все изменилось в середине 60-х гг. с приходом в тему Манфреда фон Арденна. Он громко заявил об «открытии области практически бесконечной селективности между раковыми клетками и здоровыми клетками при лечении рака посредством экстремальной гипертермии» и запустил глобальную «гипертермическую гонку».

Это была главная ошибка первоначальной концепции ГТ:

огромная переоценка терморезистентности здоровых тканей и такая же недооценка терморезистентности злокачественных тканей. Эта ошибка вышла из лаборатории и полностью основывалась на результатах ранних экспериментов на изолированных клеточных линиях, которые несли огромную систематическую ошибку, связанную в непониманием различий в свойствах культивированных изолированных клеток и реальных тканей. Утрата злокачественности в культуре клеток опухоли и, наоборот, опухолеподобное поведение культивированных доброкачественных клеток, а также общее снижение резистентности клеток в культуре – только малая часть этих проблем.213 Хотя сам фон Арденн очень скоро изменил мнение о бесконечности этой селективности, что отражалось в лихорадочном поиске усилителей ГТ, это изменение не было заявлено и первоначальный манифест не был аннулирован. Он уже был принят в качестве основы новой «гипертермической веры» .

ГТ изначально была более верой, чем наукой. Фон Арденн был мессией, загадочным «ведущим европейским ученым» для США и Японии, не менее загадочным «советским ученымядерщиком» для Западной Европы, и еще более загадочным «секретным немецким ядерным физиком» для СССР, и его слова были откровением. Создавалось реальное ощущение, что ГТ – это та нить, потянув за которую можно распутать клубок проблем рака, и что этот волшебный вундеркинд и великий физик, наконец, указал верный путь. Любой скептицизм отметался, любые благоприятные данные принимались с восхищением и без критики. Даже сейчас, когда основы этой веры многократно обрушивались, в принципе ничего не изменилось .

Конечно, не фон Арденн создал ГТ, она началась задолго до него как попытка обособить температурное воздействие из комплексного эффекта лихорадочной терапии, но развивалась постепенно и очень осторожно. Фон Арденн также не был верующим. Он был реальным ученым, который доверял только фактам, но при этом он был «научным шоуменом», который молниеносно вырабатывал новые идеи и с легкостью презентовал непроверенные технические решения, был склонен к абсолютизации сырых результатов, и легко менял мнения, не затрудняясь оправданиями. Он был гениальным физиком в инертной медицине, другим уровнем сознания, другим «фазовым состоянием». Когда факты изменились, фон Арденн просто последовал за ними, и, по сути, покинул область чистой ГТ сразу после того, как вошел в нее, потому что системная многоэтапная терапия рака фон Арденна (sCMT) – это не ГТ. Но «гипертермическая вера» уже не нуждалась в нем: она стала самодостаточной. Фон Арденн был просто мощным катализатором, который почти смог превратить маргинальное направление в научный мэйнстрим .

«Почти» потому что через некоторое время практика скорректировала первоначальные ошибочные предпосылки .

Наука изначально была против «гипертермического безумия». Ряд ученых сразу поставили под сомнение данные о различии в терморезистентности здоровых и злокачественных тканей, полученные in vitro,364,365,366 но волна увлечения ГТ просто поглотила эти единичные мнения. В монографии Зегеншмидт с соавт.248 1996 г. эти «маргинальные» мнения упоминаются только как досадная необходимость и курьез. Бургер уже 1967 г. показал, что термоповреждение здоровых тканей начинается после 41°C211,212 – но этот тихий сигнал из далекой ЮАР был проигнорирован. В © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru настоящее время можно считать признанным, что значимые различия в терморезистентности между здоровыми и злокачественными клетками отсутствуют, в том числе in vitro.280 Это ставит вопрос терапевтического диапазона гипертермии: существует ли он вообще? Есть ряд теоретических предпосылок для того, чтобы предположить, что в действительности этот диапазон может быть даже отрицательным .

Хорошо известно, что непосредственный повреждающий эффект ГТ связан с денатурацией белков. Незначительная функциональная и обратимая денатурация, связанная с нарушениями третичной структуры белков, начинается уже с температуры 41°C, которая является физиологическим лимитом температуры тела, и становится значимой после 43-45°C.367,368 Также хорошо известно, что основным способом восстановления поврежденной третичной структуры белка являются внутриклеточные шапероны, в основном белки теплового шока (HSP),369 и что злокачественные клетки экспрессируют значительно более высокие уровни HSP, чем здоровые.370 Следовательно, злокачественные клетки лучше защищены от теплового воздействия, чем нормальные, и в ряде статей сообщается о том, что нормальные клетки более чувствительны к умеренному нагреву, чем опухолевые. Кроме того, типичный 2-3-дневный интервал между процедурами ГТ позволяет нормальным клеткам вернуться к исходному уровню терморезистентности, потому что термоиндуцированный прирост экспрессии HSP в них нормализуется в течение 72 ч, тогда как в опухолях термоиндуцированная сосудистая и клеточная терморезистентность сохраняется на порядок дольше, чем в нормальных тканях. Этот факт достаточно хорошо объясняет наблюдаемые феномены, а именно то, что длительные курсы ГТ оказываются менее эффективными, чем короткие с меньшим количеством процедур. После 43°C ведущей причиной повреждения опухоли становится падение кровотока, но одновременно нарастает и прямое повреждение тканей. Острая токсичность ОГ 42C ясно показывает, что происходит в здоровых тканях, когда температура превышает 42°C. Также известно, что разница в температурах между опухолью и здоровыми тканями не превышает 1°C.203 Следовательно, существует очень узкий диапазон между 42°C и 43°C, в котором злокачественные ткани теоретически могут повреждаться сильнее, чем здоровые. Это очень узкий и нестабильный терапевтический диапазон, который работает только при условии равномерного нагрева опухоли .

К сожалению, опухоли нагреваются очень неравномерно: зарегистрированный перепад внутриопухолевых температур превышает 2°C.203 Ситуация усложняется тем фактом, что области низкого нагрева – это именно те хорошо перфузируемые и охлаждаемые кровотоком периферические области опухоли, где находятся активно пролиферирующие клетки, ответственные за рост и инвазию опухоли, которые поэтому могут выживать, а область максимальных температур приходится на гиповаскуляризованные центральные зоны опухоли, и без того подверженные распаду. Наконец, принимая во внимание, что реальный эффект экстремальной ГТ начинается после 43°C, когда температура окружающих тканей превышает критический уровень 42°C, терапевтический диапазон исчезает вообще .

Из сказанного следует простой вывод: экстремальная ГТ может быть либо эффективной, но токсичной, либо нетоксичной, но неэффективной. Заключение об отрицательном терапевтическом диапазоне ГТ было впервые сделано уже в 1991 г.: было показано, что коэффициент термоусиления (КТУ) токсичности сочетания ОГ с химиотерапией превышает КТУ их эффективности.371 Потребовалось еще 14 лет, чтобы это привело к пересмотру основ ГТ,274 хотя сам этот факт все еще не признан гипертермическим сообществом .

В 70-е гг. возникла новая базовая ошибка ГТ: иллюзия «практически бесконечной селективности экстремального нагрева» была создана в основном работами Сторм с соавт.,372 которые сообщили о невероятной разнице в 8-10°C между опухолью и окружающими тканями .

Сейчас трудно сказать, была ли это ошибка термометрии или что-то еще. Важно, что в сочетании с догмой о «бесконечной селективности в терморезистентности» это выглядело практически как окончательное решение проблемы рака .

Теперь началась реальная «гипертермическая гонка». На рубеже 70-х и 80-х гг. новые гипертермические системы появлялись, как грибы после дождя. Почти каждый крупный университет в США имел собственную гипертермическую группу, многие предлагали собственные © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru системы и решения. Те, кто не имел систем, нагревали посредством любых доступных нагревателей.373,374 Около 1980 г. Национальный институт рака США (NCI) предложил университетам контракт на оценку гипертермических систем, чтобы взять под контроль эту кипящую активность и поддержать развитие ГТ. Одновременно стартовал ряд клинических исследований .

Первые отрезвляющие сигналы прозвучали в конце 80-х, когда были опубликованы отчеты университетов в рамках контракта NCI. Нагрев недостаточен, токсичность является лимитирующим фактором, уровень 43°C недостижим вследствие токсичности – таким было резюме Стэнфордского отчета.205 Невозможность достижения экстремальных температур ставила под вопрос всю концепцию экстремальной ГТ, поэтому гипертермическим сообществом заблаговременно была предложена концепция «термальной дозы».375 Термальная доза, призванная заменить стремительно теряющую значению температуры, по существу была «дозой температур», искусственной конструкцией, основанной на необоснованной экстраполяции биохимической закономерности Аррениуса на живые ткани. В то время это выглядело оправданным, так как различие в градиенте термоповреждения до и после 43°C было известно с 60-х гг. Сейчас бесполезность этого параметра очевидна.285 Хотя проблемы ГТ были уже очевидны наиболее продвинутым пользователям и ученым,210 перед 1990 г. ГТ все еще выглядела мощной. Концепция экстремальной ГТ получила окончательное завершение после объяснения температурных особенностей опухолевого кровотока:275 нагрев свыше 42.5°C вызывает падение опухолевого кровотока с последующим развитием гипоксии, ацидоза и некроза ткани опухоли. Гипертермическая активность достигла максимума: в 1990 г. было рекордное количество публикаций – 350 статей и 8 монографий. Было начато десять больших рандомизированных исследований III фазы, спонсируемых RTOG и ведущими университетами – никто не хотел отставать в гипертермической гонке. Триумф гипертермии был почти в руках – но этого не случилось .

Вместо триумфа гипертермическое сообщество ожидало ужасное разочарование: ни одно исследование222,223,224,225,226 не показало эффекта ГТ. Ничто не подтвердилось: температурные параметры не коррелировали с клиническими исходами, нагрев был недостаточным в рамках экстремальной концепции, токсичность была слишком высокой, и количество процедур не влияло на эффективность. Результат 25-летней кипящей активности был нулевым. ГТ так и не оправилась от этого удара. Это было началом ее заката .

Впрочем, этот закат обещал быть долгим, так как за 25 лет была накоплена громадная инерция, двигавшая ГТ вперед. Множество международных и национальных гипертермических обществ с тысячами членов в них, несколько больших мировых кластеров с сотнями лидеров мнений, специализированный международный гипертермический журнал и индустрия позади этой структуры – все это не могло прекратиться одномоментно. И – возможно, это было наиболее важным фактором, – ГТ уже была авансом включена в базовые руководства по радиотерапии. Как показало время, это было главным залогом ее выживания .

Прежде всего, выводы по негативным исследованиям были неожиданно мягкими .

Несмотря на то, что все исследования до 1996 г. были однозначно отрицательными, кардинальных выводов не последовало. Хотя более раннее заключение Стэнфордского отчета было простым и ясным, эти заключения оставили ГТ в живых. Хотя было очевидным, что корень проблемы – в отсутствии у ГТ терапевтического диапазона и это проблема метода per se, все выводы ссылались только на технические проблемы нагрева и термоконтроля, давая индустрии возможность для исправления этих недостатков. RTOG попыталась исправить ситуацию и запустила новое исследование по глубокой ГТ246 с оборудованием второго поколения еще до опубликования результатов первого исследования,226 но результаты фазы I/II вновь были негативными, и RTOG прекратила активность в области гипертермии .

Это было поворотной точкой. Когда независимые спонсоры – RTOG и крупные университеты, – окончательно ушли из гипертермии около 1996 г., и гипертермические общества взяли исследование в свои руки, тренд мгновенно изменился. С этого момента все исследования © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru становятся позитивными. Конспирология этого поворота не входит в задачи этого обзора, но базовые моменты следует назвать. В рамках доказательной медицины хорошо известно, что спонсируемые индустрией исследования имеют в 5-20 раз больший шанс на положительный результат. Отношения между гипертермическими обществами и производителями гипертермического оборудования – секрет Полишинеля, достаточно посетить сайт ESHO. Даже без учета этих отношений, и индустрия, и гипертермические сообщества в то время решали одну и ту же задачу – выживания, - то есть имели общие интересы. Наш критический анализ1 показал, что все гипертермически-спонсируемые исследования после 1996 несли сильные искажения, и что их истинные результаты сомнительны или клинически незначимы .

Для начала, Международная группа по сотрудничеству в гипертермии (ICHG) объединила пять незавершенных РКИ, как минимум 3 из которых очевидно двигались к отрицательному результату. Неожиданно, в 1996 г. из этого объединения получилось «очень положительное»

исследование. Хотя в 3 из 5 групп результаты ГТ остались негативными1, этот факт даже не попал в резюме. Одновременно опубликованное «позитивное» исследование Overgaard с соавт.252 было клинически незначимым1 ввиду использования неадекватного контроля. Фундаментальная монография Зегеншмидт с соавт.248 была опубликована в 1996 г. так, будто бы отрицательных результатов не было вовсе .

Замалчивание отрицательных результатов является общей проблемой, формирующей «положительное искажение» всей современной медицины: поскольку никто не заинтересован в отрицательных результатах, они мало публикуются и практически не цитируются, а часто не публикуются вовсе. Опубликованные отрицательные статьи, как правило, короткие и низкого качества, они никогда не перепечатываются и редко комментируются. Напротив, положительные результаты обычно часто цитируются, перепечатываются и комментируются, обсуждаются в письмах и редакторских статьях, распространяются на конференциях и симпозиумах. В результате при взгляде со страниц медицинских журналов медицина кажется гораздо более успешной, чем есть на самом деле. В отношении ГТ этот «заговор молчания» возведен в принцип: если о проблеме не говорить, она исчезает .

1996 г. был поворотным в еще одном смысле: он был последним годом научной ГТ. До 90х гг. ГТ была научной гипотезой, пусть и с изрядной толикой веры, хотя это достаточно характерно для красивой и перспективной гипотезы. В 90-е случилась «обычная трагедия науки – уничтожение прекрасной гипотезы уродливым фактом». В рамках научной парадигмы было два выхода: или объяснить факты и изменить гипотезу для новой проверки, или отказаться от нее. В 1996 г. ГТ выбрала третий путь: уродливые факты были просто объявлены неадекватными, проигнорированы и замолчаны. В гипотезе ничего не изменилось – изменился метод получения доказательств. Из множества известных искажений доказательных исследований практически все обнаруживаются в гипертермически-спонсируемых исследованиях: неадекватный контроль, дефекты рандомизации, предварительный отбор пациентов, избирательное представление данных, некорректный анализ, избирательная публикация данных, систематическое искажение и пр.1 Это был уже не научный подход. Без постоянных поправок на искажения (уродливые факты) любая гипотеза становится объектом неуправляемого накопления ошибок, и в конце концов превращается в псевдонауку. Игнорирование или искажение фактов, известных авторам, но не совпадающих с их концепцией; отказ от сравнения теоретических концепций и реальных результатов; использование в основе теории неправильных или сомнительных данных или недоказанных положений – все эти признаки псевдонауки становились все более и более очевидными в ГТ после 1996 г .

Следующее десятилетие с 1996 до 2005 г. было временем постепенного и осторожного реванша ГТ. В этот период было опубликовано только 3 РКИ.254,257,258 Все они спонсировались гипертермическими сообществами, и все были сочтены позитивными. Фактически все эти результаты опять были сомнительными и/или клинически незначимыми,1 но накопление таких «позитивных» результатов сделало возможным мета-анализы,276,376,264 шаг к признанию. Впрочем, все эти мета-анализы имели неустранимое слабое место: массу негативных исследований без надлежащего объяснения причины неудач. Недостаточно просто сказать «девять © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru рандомизированных исследований не смогли показать достоверного эффекта гипертермии»264 – это должно иметь объяснение. Тем не менее, даже такая слабая доказательная база позволила ГТ добиться некоторого признаний: она была единожды упомянута в руководстве NCCN в США и была одобрена для лечения поздних стадий рака шейки матки в Голландии .

С другой стороны Тихого океана все шло хорошо. «Термотрон» был внедрен в Японии без исследований III фазы. Правительство поддерживало ГТ грантами, лечение покрывалось страховкой. После громкого провала ГТ в США Япония стала мировым лидером с более чем 200 ГТ системами в эксплуатации.377 Как следствие, мировой консенсусный форум Кадота в 2004 г .

состоялся в Японии. Это была наивысшая точка подъема ГТ после катастрофы 90-х гг. Хотя консенсус264 и пенял на недостаток внимания и финансирования, будущее ГТ опять казалось радужным: неудачи 90-х гг. практически забылись, новые исследования принимались, Япония казалась отличным примером .

Как обычно, ложка дегтя не замедлила появиться. В 2004 г. провалилось первое и единственное РКИ по ОГ: результат в группе ГТ был вдвое хуже, чем в химиотерапевтическом контроле260. Это могло стать взрывом, но все было сделано для того, чтобы спустить пар .

Предварительные результаты исследования были доложены всего один раз на конференции ASCO. Было обещано продолжить исследование, но, несмотря на спонсорство ISHOW, результаты были настолько впечатляюще негативными, что не поддавались коррекции. Исследование было свернуто, результаты не были опубликованы, не комментировались, не цитировались, и подлежали забвению. ISHOW незаметно растворилась .

Никто не ожидал, что следующий мощный удар по ГТ будет нанесен из Японии. Новые уродливые факты появились в 2005 г. из старого источника проблем – независимых исследований .

В конце 90-х гг. было запущено два больших мультицентровых международных РКИ272,273, спонсируемых МАГАТЭ, на основе технологии «Термотрон». Оба оказались негативными .

Неудача исследования Васантан с соавт. по ТРТ рака шейки матки,264 опубликованного в 2005 г., была наиболее болезненной. Во-первых, в этом исследовании была достигнута максимальная температура, но результат в группе ТРТ был хуже, чем в РТ-контроле, и это было невозможно объяснить. Во-вторых, дизайн исследования был близок к двум другим «позитивным» РКИ,254,257 которые уже были включены в «золотой фонд» доказательной базы гипертермии, что делало их результаты сомнительными. Неудивительно, что гипертермические лидеры мнений наперебой ринулись объясняться, но ни одного удачного объяснения так и не прозвучало.378 В-третьих, дискредитированной оказалась последняя опора ГТ – «Термотрон» .

Больше не было возможности игнорировать факты. Ситуация требовала неотложных действий, и в 2005 г., наконец, была объявлена «перезагрузка» гипертермии:274 экстремальная ГТ невозможна – умеренная гипертермия (УГТ), основанная на термальной дозе, объявлена перспективной концепцией. В соответствии с новой концепцией, способность УГТ вызывать длительное и устойчивое повышение оксигенации тканей опухоли должно было обеспечить выраженный радиомодифицирующий эффект, а способность повышать опухолевый кровоток должна была способствовать эффективной химиомодификации .

Название события характерно само по себе. Не «переоценка», не «коррекция», а именно «перезагрузка». Это была замечательная попытка обнулить все, что было раньше, и начать ГТ с начала, освободив ее от груза прошлых неудач, и – самое главное, - без необходимости принципиально менять что-либо: то же оборудование, та же процедура – просто более низкая температура. Учитывая то, что температуры при ГТ и так, по существу, были умеренными уже более десятилетия (а в некотором смысле с самого начала379), это была просто легитимизация фактического статус-кво, и одновременно попытка отмежеваться от всех старых грехов и неудач .

По опыту, у новой технологии есть 20-30 лет от гипотезы до подтверждения или отказа .

«Перезагруженная» ГТ вполне могла рассчитывать еще на 20 лет существования. Отчаянные попытки гипертермического сообщества сохранить ГТ заслуживали бы всяческого уважения, если бы это были действия в рамках научного подхода. К сожалению, это скорее выглядит как попытки спасти гипертермию любым путем .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Тем не менее, маневр был успешным. Возрождение ГТ было видимым, иногда восторженным.283 Новая концепция выглядела очевидной. Количество публикаций росло .

Публикация второго негативного РКИ МАГАТЭ273 в 2007 г. уже не ранила ГТ так сильно – это выглядело как «привет из прошлого» .

К сожалению, облегчение опять было временным, а перезагрузка ошибочной и неэффективной. Прежде всего, хотя ГТ отвергла старую экстремальную концепцию как неэффективную, ее «золотой фонд» доказательств включал позитивные данные, полученные тол ко в рамках старой, «неэффективной» концепции,293 а новые данные не спешили появляться. Это было очевидным противоречием. Во-вторых, много раз было показано, что температурные параметры никак не связаны с клиническими исходами, и что термальная доза не имеет клинического значения. Кроме того, ничего не изменилось в гипертермической практике. В медицинской центре университета Эразма процедура не менялась с 1985 г., и ГТ осталась экстремальной251 – они просто не заметили «перезагрузки». Производители, как и ранее, рекомендовали нагревать опухоли до 42°C380. Не была ли «перезагрузка» просто тактическим маневром?

Но основной проблемой перезагрузки было то, что новая концепция вновь была основана на сомнительных данных и была неверной. Она была полностью основана на работах команды Сонг,275,381,382,284 которая обнаружила «многочисленные свидетельства» того, что УГТ (39-42°C) приводит к значительному усилению опухолевого кровотока и длительному (1-2 дня) и устойчивому повышению оксигенации опухоли,381 Согласно Сонг с соавт., это повышение оксигенации превосходит таковое при экстремальной ГТ (16 мм.рт.ст. против 12 мм.рт.ст.275); УГТ является более мощным радиосенсибилизатором, чем вдыхание карбогена и никотинамид381, и этот эффект является надежной основной для использования УГТ в качестве универсального радио- и химиомодификатора.382 Это было открытием еще одного «практически бесконечного»

эффекта ГТ, и он вновь оказался ложным .

Во-первых, значительное, устойчивое и длительное повышение оксигенации опухоли при УГТ было обнаружено только лабораторией Сонг и не было подтверждено другими исследователями, которые не обнаружили подобного эффекта.281,383 Согласно Фаупель и Келлеер, реальное влияние УГТ на опухолевый кровоток и оксигенацию носит ограниченный и преходящий характер, и не может быть использовано для радиомодификации. Во-вторых, эффект Сонг противоречив, так как, по сути, декларируется долговременное повышение оксигенации без соответствующего долговременного повышения перфузии без удовлетворительного объяснения этого феномена. Предлагаемые объяснения382 не выдерживают критики. Понимание физиологии опухолей может помочь объяснить эти противоречия .

Специфические особенности опухолевой васкуляризации хорошо известны. Сосуды опухоли частично представлены нормальными сосудами исходной ткани, включенными в структуру опухоли, а частично новообразованными опухолевыми сосудами. Нормальные сосуды преобладают в мелких опухолях и становятся редкими по мере опухолевого роста; они имеют нормальную структуру с плотным эндотелием, базальной мембраной и мышечным слоем. В доминирующих новообразованных сосудах имеется эндотелиеподобная выстилка без плотных контактов и с щелями между клетками, отсутствует базальная мембрана (по крайней мере, сплошная) и мышечный слой. Как следствие, новообразованные сосуды высокопроницаемы, и 5плазмы теряется при каждом прохождении через опухоль.384 Иногда сосудистая стенка отсутствует, и формируются кровяные лакуны, прилегающие к сосудам. В целом, опухолевый кровоток описывается как «незамкнутый». В результате постоянным свойством опухолей является повышенное интерстициальное давление,385 которое растет по мере роста опухоли.386 Наряду с повышенной сосудистой проницаемостью в повышение интерстициального давления вносят вклад также отсутствие адекватного дренажа, рост опухоли и гипоксическое набухание клеток .

Поскольку основными коллекторами опухолевой интерстициальной жидкости являются нормальные лимфатические сосуды, расположенные по периферии опухоли, эта жидкость доставляется из внутренних областей опухоли конвективными потоками. Ввиду негомогенности интерстициального матрикса опухоли, образованного чередованием «жидких» и «гелеобразных»

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru участков, эти токи существую в виде устойчивых «течений». Широко распространен феномен разнокалиберности опухолевых сосудов, когда узкий новообразованный сосуд предшествует большему по калибру нормальному сосуду, ограничивая кровоток в нем. Опухолевые капилляры крайне извитые, атоничные, увеличены в диаметре и очень проницаемы.388 В опухоли практически отсутствуют резервные капилляры: все капилляры постоянно открыты и перфузируются.388 Есть значительное количество шунтирующих сосудов (которые не являются метартериолами в обычном понимании), ответственных за шунтирование большой или даже преобладающей части кровотока в обход капилляров.387 Шунтирующая способность опухолей может быть настолько большой, что способна вызывать рефрактерную гипоксемию при опухолях легких ввиду огромного интрапульмонального шунтирования.388,389 Наконец, отсутствие мышечного слоя делает невозможной обычную регуляцию кровотока в опухоли путем вазоконстрикции и вазодилатации. Основным регулятором кровотока в опухоли является шунтирование .

Можно обоснованно предположить, что происходит в опухоли при УГТ. Опухоль не имеет собственных приводящих и отводящих сосудов, и питается от кровотока окружающих тканей .

Принимая во внимание минимальную способность опухолей к сосудистой регуляции, изменения перфузии опухоли просто отражают изменение перфузии окружающих тканей, которая экспоненциально растет при росте температуры. Ввиду отсутствия вазодилатации, основным механизмом увеличения перфузии в опухолях является повышение скорости кровотока, которое, с одной стороны, ограничено развитием турбулентности, а с другой феноменом разнокалиберности сосудов опухоли с огромным количество «узких мест» в сети опухолевых сосудов. Турбулентность повышает сосудистое сопротивление. Как следствие, основная часть повышенного кровотока просто шунтируется. Повышение скорости кровотока ухудшает газообмен в опухоли. В нормальных капиллярах эритроциты в течение некоторого времени находятся в плотном контакте со стенками капилляра, «протискиваясь» через них. Этот контакт необходим для эффективного газообмена. В расширенных, атоничных опухолевых капиллярах нет плотного контакта эритроцитов со стенками капилляров, что ведет к значительному ухудшению эффективности газообмена и является одной из основных причин гипоксии опухолей. Более медленный кровоток в капиллярах опухоли увеличивает время пассажа, и отчасти компенсирует это дефект .

Увеличение скорости кровотока значительно ухудшает ситуацию: ввиду уменьшения времени пассажа, газообмен ухудшается, и, наряду с анатомическим шунтированием, развивается функциональное шунтирование390 в виде артериализации опухолевого кровотока. Турбулентный сладж может вообще блокировать капилляры. Как следствие, двунаправленные изменения опухолевой микроциркуляции при УГТ могут улучшать оксигенацию тканей, не изменять ее или ухудшать. Также можно предположить, что перфузия и оксигенация могут расти в исходно хорошо васкуляризованных кластерах, тогда как в исходно гиповаскуляризованных кластерах кровоток не изменится или даже снизится. В то же время, массо-перенос кислорода всегда будет повышенным, и именно это регистрируется «макро-снимком» при помощи существующих методов измерения парциального давления кислорода. Размер стандартного полярографического электрода составляет 300 мкм, и он усредняет данные области 1 мм3. Кроме того, рост перфузии опухоли при УГТ неизбежно приведет к росту внутриопухолевого давления, усилению интерстициальных токов и росту вероятности лимфогенной диссеминации .

К счастью, Сан с соавт.282 из Мемориала Слоан-Кеттеринг опубликовали отличную статью, проясняющую проблему. Иммуногистохимическое окрашивание маркерами гипоксии позволило получить настоящий «микро-снимок» состояния микроциркуляции и гипоксии, и эти данные подтверждают все изложенные выше предположения. Изменения опухолевого кровотока при нагреве изначально разнонаправленные: некоторые микрососуды функционируют, и в прилежащих к ним областях гипоксия снижается, некоторые функционируют без изменения оксигенации, а некоторые блокируются с прогрессированием гипоксии. Средний результат выглядит как некоторое снижение гипоксии во время умеренного нагрева, но это улучшение в основном прекращается в течение 1 часа после процедуры. Наиболее интересно то, что через 24 часа после процедуры гипоксия становится сильнее, чем до УГТ .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Это может быть единственным объяснением феномена длительного повышения оксигенации без соответствующего повышения кровотока в результате УГТ. Если состояние микроциркуляции опухоли после УГТ ухудшается, то есть многие капилляры и сосуды блокируются и растет доля шунтирования, массо-перенос кислорода растет в связи со снижением его поглощения тканями. На «макро-снимке» это будет выглядеть как «улучшение оксигенации опухоли», и это «улучшение» будет тем лучше, чем хуже реальный статус микроциркуляции в опухоли. Следовательно, представляется, что «длительное улучшение оксигенации после УГТ», описанное Сонг с соавт., на деле является длительным ухудшением микроциркуляции, сопровождающимся усугублением тканевой гипоксии, то есть прямо противоположным эффектом .

Это делает предложенный кислородо-зависимый механизм радиосенситизации сомнительным. Повышение перфузии в исходно хорошо перфузируемых областях не ведет к существенному повышению радиочувствительности, тогда как усиление гипоксии значительно снижает ее. Шунтированный кислород бесполезен для радиомодификации. Это также относится к химиопотенцированию: если микроциркуляция при УГТ ухудшается, то снижается эффективность доставки препарата, хотя общий клиренс препарата через опухоль будет расти вследствие шунтирования, создавая впечатление лучшего лечения.387 Представляется, что концепция УГТ неверна. Современный подход к температурозависимым изменениям опухолевого кровотока выглядит следующим образом: ГТ всегда вызывает повышение перфузии в период нагрева и ухудшение впоследствии; амплитуда обеих фаз пропорциональна температуре нагрева, по крайней мере до 44°C.281 Эффект УГТ, если он существует, скорее вызван обычным гипертермическим нарушением микроциркуляции, чем реоксигенацией опухоли .

«Второе пришествие» ГТ не внушает оптимизма. Через семь лет после «перезагрузки» все еще нет данных об эффективности УГТ. Спонсируемое ESHO исследование Иссельс с соавт.,278 опубликованное в 2010 г., в котором были задействованы все возможные силы и средства гипертермического сообщества, закончилось фиаско, что подробно обсуждено выше .

Неожиданно, в своей последней работе284 Сонг с соавт. опять оперируют экстремальным нагревом 42.5°C, называя его «умеренной гипертермией». Это закономерный исход «перезагрузки» и сущность «перезагрузочного маневра»: смена названия без каких-либо изменений практики. Наиболее впечатляющим в этой операции является то, что самодостаточная и хорошо обоснованная концепция экстремальной ГТ была заменена на несостоятельную и противоречивую концепцию умеренной ГТ .

Фактический возврат к экстремальной ГТ и появление технологий «пикового» нагрева (свыше 42,5С) имеет причиной кажущуюся недосказанность истории ГТ: поскольку до сего времени экстремальная ГТ (42.5°С) никогда не достигалась, можно предположить, что если бы она была технически осуществлена, она была бы эффективной. Именно таким был подразумеваемый вывод негативных исследований 90-х гг .

Результаты экспериментов по комбинации общей и локальной ГТ (ОГ+ЛГ) опровергают это мнение. Еще в 90-х гг. в эксперименте на саркомах у собак было показано, что эта комбинация обеспечивает значительно лучший нагрев – до 42.9°С против 41.3-41.7°С при ОГ и 39.9°С при ЛГ (р=0.0012), – и нагрев при ОГ+ЛГ гораздо равномернее.391 Термальная доза СЕМ 43° Т90 в группе ОГ+ЛГ была в 12 раз выше, чем в группе ЛГ (49 мин. и 4 мин.

соответственно).392 Неожиданно, этот близкий к идеальному нагрев привел к гораздо худшим результатам, чем применение ЛГ:

локальный контроль не улучшился (р=0.59), но метастазы в группе ОГ+ЛГ развивались достоверно в 2,4 раза чаще (р=0.02), при значительно более высокой токсичности лечения.392 Эти данные прямо противоречат термальной концепции и заставляют предполагать, что экстремальная ГТ может быть иллюзией, даже если будет технически осуществима. Ряд других результатов подтверждает это предположение: в частности, Хираока с соавт. сообщили, что клинический эффект при нагреве 43°С лучше, чем при 43°С;204 фон Арденн быстро отказался от концепции «Селектотерм» (ОГ+ЛГ), и аналогичная система «Помп-Сименс» также была клинически неуспешной .

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Резюмируя, в настоящее время гипертермия не признана и не имеет ни доказательного подтверждения эффективности, ни рациональной теории, ни перспектив развития. Пора прекратить этот затянувшийся эксперимент .

В то же время, история электромагнитной терапии в онкологии только начинается. Во всех случаях гипертермии, кроме гипертермической химиоперфузии (которая находится в том же подвешенном состоянии, что и остальная гипертермия), речь, на самом деле, идет об электромагнитной терапии, и только термальная догма, сводящая все эффекты электромагнитного воздействия исключительно к нагреву, препятствует полноценному развитию этого вида лечения за пределы гипертермии. Признание несостоятельности термальной догмы освободит значительные силы и средства, которые сейчас тратятся на поддержание агонизирующей гипертермии, и устранит препятствие на пути развития, созданное этой догмой. Новые методы электромагнитного лечения рака, основанные на нетермических эффектах, некоторые из которых уже существуют, заменят гипертермию и, возможно, мы, наконец, увидим четвертый базовый метод лечения рака. Возможно, он будет ассоциирован с интенсивным нагревом, но это не должно вводить в заблуждение: время «температурной гипертермии» закончилось .

Конфликт интересов Автор является генеральным консультантом OncoTherm Group в России и странах СНГ, то есть имеет прямые отношения с OncoTherm Group .

–  –  –

1 Roussakow SV. Critical analysis of electromagnetic hyperthermia randomized trials: dubious effect and multiple biases .

Proceedings of XXXI meeting of ICHS, October 2012. Conference Papers in Medicine, vol. 2013, Article ID 412186, 31 pages,

2013. doi:10.1155/2013/412186 .

2 Busch W. Uber den Einfluss welche heftigere Erysipeln zuweilig auf organisierte Neubildungenausuben. Vrh. Naturhist. Preuss Rhein Westphal. 1866; 23: 28-30 .

3 Rosenblum AS. Relation of febrile diseases to the psychoses. Arch Derm Syph. 1943; 48: 52-8, transl. from Trudi vrach .

Odessk. g. boln., 1876-77, vol. 2, pt. B, by S. J. Zakon, with comments by C. A. Neymann .

4 Fehleisen F. Die Aetiologie des Erysipels. Deutsche Zeitschr. f. Chirurgie. 1882; 60: 391-397 .

5 Bruns P. Die Heilwirkung des Erysipels auf Geschwulste. Beitr Klin Chir. 1887; 3: 443-66 .

6 Coley WB. II. Contribution to the Knowledge of Sarcoma. Ann Surg. Sep 1891; 14(3): 199-220 .

7 Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of Erysipelas, with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105:487-511 .

8 Editorial. The treatment of malignant tumors by inoculations of erysipelas. JAMA. 1893; XX(22): 615-616 .

9 Editorial. The failure of the erysipelas toxins. JAMA. 1894; XXIII(24): 919 .

10 Coley WB. I. Final Results in the X-Ray Treatment of Cancer, Including Sarcoma. Ann Surg. 1905 Aug;42(2):161-84 .

11 Whitrow M. Wagner-Jauregg and fever therapy. Med Hist. Jul 1990; 34(3): 294-310 .

12 Henriques FC, Moritz AR. Studies of Thermal Injury: I. The Conduction of Heat to and through Skin and the Temperatures Attained Therein. A Theoretical and an Experimental Investigation. Am J Pathol. Jul 1947;23(4):530-49 .

13 Moritz AR, Henriques FC. Studies of Thermal Injury: II. The Relative Importance of Time and Surface Temperature in the Causation of Cutaneous Burns. Am J Pathol. Sep 1947;23(5):695-720 .

14 Moritz AR. Studies of Thermal Injury: III. The Pathology and Pathogenesis of Cutaneous Burns. An Experimental Study. Am J Pathol. Nov 1947;23(6):915-41 .

15 Nauts HC, Swift WE, Coley BL. The treatment of malignant tumors by bacterial toxins as developed by the late William B .

Coley, M.D., reviewed in the light of modern research. Cancer Res. Apr 1946;6:205-16 .

16 Nauts HC, Fowler GA, Bogatko FH. A review of the influence of bacterial infection and of bacterial products (Coley's toxins) on malignant tumors in man; a critical analysis of 30 inoperable cases …. Acta Med Scand Suppl. 1953;276:1-103 .

17 Bauer KH. Das Krebsproblem. Berlin: Springer, 1949 .

18 Coley WB. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med. 1910;3(Surg Sect):1-48 .

19 Westermark F. Uber die behandlung des ulcerierenden Cervixcarcimons mittels konstanter Warme. Zentralbl Gynaekol 1898;

22:1335-1337 .

20 Gottschalk S. Zur behandlung des ulcerierenden inoperablen Cervixcarcinoms. Zentralbl Gynakol. 1899; 3:79-80 .

21 Doyen E. Traitement Local des Cancers Accessibles par l'Action de la Chaleur au Dessus de 55°. Rev. de therap. Med.-chir., 1910; 77:577 .

22 Percy JF. Heat in the treatment of carcinomas of the uterus. Surg Gynec Obstet. 1916; 22:77-9 .

23 Balfour DC. The treatment by heat of advanced cancer of the cervix (Percy method). J Lancet, St Paul, Minn. 1915; 35: 347Rohdenburg GL. Fluctuations in the growth of malignant tumors in man, with special reference to spontaneous recession. J Cancer Res. 1918; 3: 193-225 .

25 Goetze O. rtliche Homogene berwarmung Gesunder und Krnker Gliedmassen. Deutsch Z. Chir. 1932; 234: 577-589 .

26 Muller C. Therapeutische Erfahrungen an 100 mit kombination von Rontgenstrahlen un Hochfrequenz, resp. Diathermie behandeleten bosartigen Neubildungen. Munchener Medizinische Wochenschrift 1912; 28:1546-49 .

27 Muller C. Die Krebskrankheit und ihre Behandlung mit Rontgenstrahlen und hochfrequenter Elektrizitat resp. Diathermie .

Strahlentherapie, 2:170, 1913 .

28 Warren SL. Preliminary Study of Effect of Artificial Fever Upon Hopeless Tumor Cases. Am. J. Roentgenol., 1935; 33:75 .

29 Doub HP. Osteogenic sarcoma of the clavicle treated with radiation and fever therapy. Radiology. 1935; 25: 355-356 .

30 Doub HP. Artificial fever as a therapeutic agent. Radiology. 1935; 25: 360-361 .

31 Delario AJ. Methods of enhancing Roentgen-ray activity. Radiology. 1935; 25: 617-27 .

32 Shoulders HS, Turner EL, Scott LD, Quinn WP. Preliminary report on the effect of combined fever and deep x-ray therapy in the treatment of far-advanced malignant cases. J Tennessee State M Assn. 1941; 34: 9-15 .

33 Shoulders HS. Observations of the results of combined fever and x-ray therapy in the treatment of malignancy. Southern Med J. 1942; 35: 966-70 .

34 Korb H. Ueber eine Kombination der Rontgenstrahlen durch lokale Kurzwellenbehandlung. Strahlentherapie 77:301:303, 1948 .

35 Prime F, Rohdenburg GL. Effect of Combined Radiation and Heat on Neoplasms. Arch. Surg., 1921; 2:116 .

36 Westermark N. Effect of Heat Upon Rat-Tumors. Skandin. Arch. F. Physiol., 1927; 52:257 .

37 d’Arsonval A: Action de l ’electricite sur les tres vivants. Expose des Titres et Traveaux Scientifique de Dr. A. d’Arsonval .

Paris: lmprimerie de la Cours d’Appel, 1894

–  –  –

38 d’Arsonval A: Action physiologique de courants alternatifs a grand frquence. Arch Physiol Norm et Pathol, 1893; 5:401-408, 780-790 .

39 d’Arsonval A: Dispositifs pour la mesure des courants alternatifs de toutes frquences. CR Soc Biol (Paris), May 1896; 21:450d’Arsonval A: Influences de la frquence sur les effects physiologiques des courants alternatifs. CR Acad Sci (Paris), 1893:

116:630-633 .

41 Tesla N. Massage with Currents of High Frequency. Elec Eng. 1891; 12:679 .

42 d’Arsonval A: Influences de la frquence sur les effects physiologiques des courants alternatifs. CR Acad Sci (Paris), 1893:

116:630-633 .

43 von Zeynek RR, von Bemd E, von Preysz W. Ueber Thermopenetration, Wien. klin. Woch., 1908, xxi, 517 .

44 Nagelschmidt F. The Thermal Effects produced by High-frequency Currents, and the Therapeutical Uses of Diathermic Treatment. Proc R Soc Med. 1911; 4(Electro Ther Sect): 1-12 .

45 Cumberbatch EP. Diathermy -- its production and use in medicine and surgery. London, 1921 .

46 Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermia: I. The measurement of lung temperature. J Exp Med. Sep 1927;

46(4):571-84 .

47 Hosmer HR. Heating effect observed in a high frequency static field. Science. Oct 1928; 68(1762):325-7 .

48 Carpenter CM, Page AB. The production of fever in man by short radio waves. Science. May 1930; 71(1844): 450-2 .

49 Warren SL. Preliminary Study of Effect of Artificial Fever Upon Hopeless Tumor Cases. Am. J. Roentgenol., 1935; 33:75 .

50 Medicine: Hot Box; Hot Bag. Times, Monday, Apr. 22, 1935 .

51 Bishop FW, Lehman E, Warren SL. A comparison of three electrical methods of producing artificial hyperthermia. JAMA .

1935;104(11):910-915 .

52 Medicine: Fever Therapy. Times, Monday, Apr. 12, 1937 .

53 Susskind C. The "Story" of nonionizing radiation research. Bull NY Acad Med. 1979; 55(11):1152:62 .

54 Jones HL. Medical Electricity. London, Lewis, 1904, pp. 200-4 .

55 Gosset A, Gutmann A, Lakhovsky G, Magrou I. Essai de therapeutique de 'Cancer experimental' des plantes. Comples rendus de la Societe de Biologie. 1924; 91:626-628 .

56 Schereschewsky JW. The physiological effects of currents of very high frequency (135,000,000 to 8,300,000 cycles per second). Pub Health Rep. 1926; 41:1939-1963 .

57 Schereschewsky JW. The action of currents of very high frequency upon tissue cells. Pub health Rep. 1928; 43:927-945 .

58 Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : I. The measurement of lung temperature. J Exp Med. Sep 1927;

46(4):571-84 .

59 Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : II. The conditions necessary for the production of local heat in the lungs. J Exp Med. Sep 1927; 46(4):585-94 .

60 Binger CA, Christie RV. An experimental study of diathermy : III. The temperature of the circulating blood. J Exp Med. Sep 1927;46(4):595-600 .

61 Christie RV, Binger CA. An experimantal study of diathermy : IV. Evidence for penetration of high frequency current through the living body. J Exp Med. Oct 1927; 46(5):715-34 .

62 Christie RV, Ehrich W, Binger CA. An experimantal study of diathermy : V. The elevation of temperature in the pneumonic lung. J Exp Med. Apr 1928; 47(5):741-55 .

63 Christie RV. An experimental study of diathermy : VI. Conduction of high frequency currents through the living cell. J Exp Med .

Jul 1928;48(2):235-46 .

64 Christie RV, Loomis AL. The relation of frequency on the physiological effects of ultra-high frequency currents. J Exp Med. Jan 1929; 49(2):303-21 .

65 Ibid., 318 .

66 Ibid., 316 .

67 Pearson K. Biometry and biometrika. Science. Apr 1903;17(432):592-4 .

68 Christie RV, Loomis AL. The relation of frequency on the physiological effects of ultra-high frequency currents. J Exp Med. Jan 1929; 49(2): 311 .

69 Ibid., 317 .

70 Schereschewsky JW. Biological effects of very high frequency electro-magnetic radiation. Radiology. 1933; 20:246-253 .

71 McKinley GM, Charles DR. Certain biological effects of high frequency fields. Science. May 1930; 71(1845):490 .

72 McKinley GM. Some biological effects of high frequency electrostatic fields. Proc Penn Acad Sci. 1930; 46 .

73 Mellon RR, Szymanowski WT, Hicks RA. An effect of short electric waves on diphtheria toxin independent of the heat factor .

Science. Aug 1930; 72(1859):174-5 .

74 Szymanowski WT, Hicks RA. The biologic action of ultra-high frequency currents. J Infect Dis. 1932; 50:1-25 .

75 Szymanowski WT, Hicks RA. Further studies of biologic action of ultra-high frequency currents. J Infect Dis. 1932; 50: 471 .

76 Schliephake E. Kurzwellentherapie. Jena : Fischer, 1932 .

77 Schliephake E. Kurzwellentherapie. Jena : Fischer, 1932 .

78 Krusen FH. Short wave diathermy: Preliminary report. JAMA. 1935; 104:1237 .

79 Mortimer B, Osborne SL. Tissue heating by short wave diathermy. JAMA. 1935; 103:1413-18 .

80 Reiter T. Deut Med Woch. 1933; 59:1497 .

81 Curtis WE, Dickens F, Evans SF. The 'Specific Action' of Ultrashort Wireless Waves. Nature, 1936: 138;63-65 .

–  –  –

82 Hill L, Taylor HJ. The 'Specific Action' of Ultra Short Wireless Waves. Nature. 1936; 138:591-591 .

83 Gessler AE, McCarty KS, Parkinson MC. Eradication of spontaneous mouse tumors by high frequency radiation. I. Biological part. Exp Med Surg. May-Nov 1950; 8(2-4): 143-67 .

84 Gilchrist RK, Medal R, Shorey WD, Hanselman RC, Parrott JC, Taylor CB. Selective inductive heating of lymph nodes. Ann Surg. Oct 1957; 146(4): 596-606 .

85 Woodhall B, Pickrell KL, Georgiade NG, Mahaley MS, Dukes HT. Effect of hyperthermia upon cancer chemotherapy;

application to external cancers of head and face structures. Ann Surg. May 1960; 151: 750-9 .

86 Shingleton WW. Selective heating and cooling of tissue in cancer chemotherapy. Ann Surg. Sep 1962; 156: 408-16 .

87 Rochlin DB, Thaxter TH, Dickerson AG, Shiner J. The effect of tissue temperature on the binding of alkylating agents in the isolation perfusion treatment of cancer. Surg Gynecol Obstet. Nov 1961; 113: 555-61 .

88 Selawry OS, Goldstein MN, McCormick T. Hyperthermia in tissue-cultured cells of malignant origin. Cancer Res. 1957 Sep;17(8):785-91 .

89 Selawry OS, Carlson JC, Moore GE. Tumor Response to Ionizing Rays at Elevated Temperatures; Review and Discussion .

Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1958;80(5):833-9 .

90 Crile G Jr. Heat as an adjunct to the treatment of cancer; experimental studies. Cleve Clin Q. 1961 Apr;28:75-89 .

91 Crile G Jr. Selective destruction of cancers after exposure to heat. Ann Surg. 1962 Sep;156:404-7 .

92 Crile G Jr. The effects of heat and radiation on cancers implanted on the feet of mice. Cancer Res. 1963 Mar;23:372-80 .

93 von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the effect of hyperthermia on Ehrlich mouse ascites cancer cells]. Arch Geschwulstforsch .

1965;26(3):184-5 .

94 von Ardenne M, Kirsch R. [On the methodology of extreme hyperthermia, with special reference to multi-step cancer chemotherapy]. Dtsch Gesundheitsw. 1965 Oct 28;20(43):1935-40 contd .

95 von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the thermic resistance of cancer cells after repeated extreme hyperthermia. Study on moe Ehrlich ascites carcinoma]. Arch Geschwulstforsch. 1965;26(4):255-9 .

96 von Ardenne M, Krger W. [The discovery of a field of almost endless selectivity between cancer cells and healthy cells in cancer therapy with extreme hyperthermia]. Naturwissenschaften. 1966 Sep;53(17):436-7 .

97 von Ardenne M, Rieger F. [The most important statements of the mathematical in-vivo theory of the fermentation metabolism of cancerous tumors. Weak in-vivo effects in cancerous tumors with a strong in-vitro enzyme inhibition]. Dtsch Gesundheitsw .

1966 Dec 22;21(51):2412-8 .

98 von Ardenne M, Reitnauer PG. [The superadditive potentation of the vitamin K-induced selective thermosensitization of cancer cells by methylene blue]. Z Krebsforsch. 1967;70(2):165-71 .

99 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Thermosensitization of mouse Ehrlich ascites tumor cells using atebrin]. Dtsch Gesundheitsw .

1968 Feb 8;23(6):258-61 .

100 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Thermosensitivity, owing to progesterone, of Ehrlich mouse ascites tumor cells] .

Naturwissenschaften. 1967;54(18):496 .

101 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective thermosensitization of mouse Ehrlich ascites tumor cells by diethylstilbestrol]. Z Naturforsch B. 1968 Mar;23(3):350-6 .

102 von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the toxicology of the attack combination of tumor hyperacidification, Tween 80, ethyl alcohol, diethylstilbestrol, vitamin K3 and 40 degrees C-hyperthermia in cancer multi-step therapy]. Arzneimittelforschung. 1968 Jun;18(6):666-76 .

103 von Ardenne M, Chaplain RA, Reitnauer PG. [Selective injury to cancer cells by a combined attack with acidification, heat, vitamin A, dimethyl sulfoxide and other agents facilitating the release of lysosomal enzymes]. Arch Geschwulstforsch .

1969;33(4):331-44 .

104 von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the possibility of gradually changing the local radiotherapy of cancer into whole-body multiple step irradiation]. Radiobiol Radiother (Berl). 1969;10(2):145-51 .

105 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective thermosensibilization of cancer cells by combination of tumor overacidification, organic solvents and further attacks]. Z Arztl Fortbild (Jena). 1968 Aug 1;62(15):840-51 .

106 von Ardenne M, Reitnauer PG, Schmidt D. [Theoretical principles and in vivo measurements for optimizing selective overacidification of cancer tissue. Programming of continuous intravenous infusion of glucose for stationary, greatest possible concentrations of glucose and lactic acid in the tumor]. Acta Biol Med Ger. 1969;22(1):35-60 .

107 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Measurements on selective damage to cancer cells in vitro by attack-combination with hyperacidification plus 40 degree C hyperthermia and various bile acids with favorable pH]. Arzneimittelforschung. 1970 Mar;20(3):323-9 .

108 von Ardenne M, Chaplain RA, Reitnauer PG. [In vitro measurements of damaging effects on cancer cells with good substrate supply by combined attacks with nordihydroguaiaretic acid 40 degree C hyperthermia with and without an x-ray dose of 1000 r] .

Arch Geschwulstforsch. 1969;34(1):1-12 .

109 von Ardenne M, Chaplain RA, Reitnauer PG. [In vivo studies on cancer multiple-step therapy using the attack combination of optimum tumor overacidification, hyperthermia and weak X-irradiation]. Dtsch Gesundheitsw. 1969 May 15;24(20):924-35 .

110 von Ardenne M, Chaplain RA. [High per cent remission of a spontaneous mouse mammary carcinoma owing to multiple stage cancer therapy]. Naturwissenschaften. 1969 Sep;56(9):464 .

111 von Ardenne M. Selective multiphase cancer therapy: conceptual aspects and experimental basis. Adv Pharmacol

–  –  –

112 von Ardenne M. [Intensive oxygen-multiple-step gymnastics (a universal preventive against oxygen deficiency diseases)]. Z Physiother. 1973 Mar-Apr;25(2):81-91 .

113 von Ardenne M. [Optimally spaced after-treatment with multiplicative effect. A cancer therapy principle of universal character] .

Arch Geschwulstforsch. 1973;42(4):324-44 .

114 von Ardenne M. [Principles and concept 1973 of the "cancer multistep-therapy" with optimal time-schedules after therapy .

Theoretical viewpoints. 1]. Ther Ggw. 1974 Jan;113(1):48-50 passim .

115 von Ardenne M, Rieger F. [Tumor cell count and substrate supply (Part 2). Mathematical in-vivo theory for the substantiation of the multistep cancer therapy concept 1973. V]. Arch Geschwulstforsch. 1974;44(2):106-25 .

116 von Ardenne M. [Principles and the 1973 draft of the "multistep cancer therapy" with optimal distance after care. Theoretical viewpoints. 2]. Ther Ggw. 1974 Feb;113(2):194-8 passim .

117 von Ardenne M. [Cycle synchronization of the cancer cells originating from the G0-fraction. A step in the cancer multi-step therapy 1973]. Naturwissenschaften. 1973 Oct;60(10):483 .

118 von Ardenne M, von Ardenne A. [Mesenchyme theory on the increase in resistance experienced during repetition of cancer therapy processes (author's transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1975;45(3):268-72 .

119 von Ardenne M, Krger W. [On the mechanism of thermosensitization of cancer cells with vitamin K3 by intracellular formation of H2O2 and lipid peroxides]. Acta Biol Med Ger. 1968;21(4):549-61 .

120 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective injury of cancer cells by protein denaturation]. Dtsch Gesundheitsw. 1968 Sep 12;23(37):1738-44 contd .

121 von Ardenne M, Reitnauer PG. [In vitro study for shortening of hyperthermia duration in multi-step cancer therapy. Release of lysosomal cytolysis chain reaction by over-acidification and hyperthermia and its continuation after cessation of hyperthermia] .

Arch Geschwulstforsch. 1971;38(3):264-9 .

122 von Ardenne M. [Principles and 1974 concepts of "multiple-step cancer therapy". Theoretical aspects, programming testing, MCT-induced long-term hyperthermie]. Radiobiol Radiother (Berl). 1975;16(1):99-119 .

123 von Ardenne M, von Ardenne A. [Pharmacokinetic aspects of tumor tissue impairment by cancerostatics. Ways for the intensification of the induced attack in the multiple step cancer therapy. CMT-Selectine]. Arzneimittelforschung. 1975 Jun;25(6):863-70 .

124 von Ardenne M. Cell-kinetic and pharmacokinetic aspects in the use and further development of cancerostatic drugs. Prog Drug Res. 1976;20:521-72 .

125 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Tumor hyperacidulation through glucose infusion enhanced by nicotinamide adenine dinucleotide (author's transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1976;46(3):197-203 .

126 von Ardenne M, Reitnauer PG, Hilse H, Oehme P. [The mechanism of intensification of the overacidification of tumors by NAD. The pharmacology of NAD]. Pharmazie. 1978 Nov;33(11):753-9 .

127 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Intensification of tumor acidification produced by glucose infusion with sodium nitroprusside] .

Pharmazie. 1979 Jul;34(7):447 .

128 von Ardenne M, Reitnauer PG. Editorial: Anti-cancer agents with activation in strongly hyperacidified tumor tissue: CMT selectines. Agressologie. 1976;17(5):261-4 .

129 von Ardenne M, von Ardeene A, Krger W. [Measurements and calculations on aglycon liberation from highly masked CMT selectines with beta-glucuronidase at pH 6. Realization of the principle of transport form-activity in anti-cancer drugs: theory of selectivity]. Acta Biol Med Ger. 1977;36(9):1199-212 .

130 Unproven methods of cancer treatment: Heat therapy or hyperthermia. CA: Canc J Clin. 1967; 17(3):137-8 .

131 Adler R. Top European scientist reveals: 111.2° super-heat treatment kills 99% of cancer cells. Pageant. Jan 1966:76-80 .

132 Experimental two-step therapy makes it hot for cancer cells. Med World News. Ser 1965:60-61 .

133 Mondovi B, Strom R, Rotilio G, Finazzi Agro A, Cavaliere R, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: I. Studies on cellular respiration. Eur J Cancer. May 1969; 5(2):129-136 .

134 Mondovi B, Finazzi Agro A, Rotilio G, Strom R, Moricca G, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: II. Studies on nucleic acids and protein synthesis. Eur J Cancer. May 1969; 5(2):137-146 .

135 Turano C, Ferraro A, Strom R, Cavaliere R, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: III. Studies on lysosomes. Eur J Cancer. Apr 1970; 6(2):67-72 .

136 Strom R, Santoro AS, Crifo C, Bozzi A, Mondovi B, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells—IV. Inhibition of RNA synthesis. Eur J Cancer. Feb 1973; 9(2):103-112 .

137 Muckle DS, Dickson JA. The selective inhibitory effect of hyperthermia on the metabolism and growth of malignant cells. Br J Cancer. 1971 Dec;25(4):771-8 .

138 Stehlin JS Jr, Giovanella BC, de Ipolyi PD, Anderson RF. Results of eleven years' experience with heated perfusion for melanoma of the extremities. Cancer Res. Jun 1979;39(6 Pt 2):2255-7 .

139 Henderson MA, Pettigrew RT. Induction of controlled hyperthermia in treatment of cancer. Lancet. 1971 Jun 19;1(7712):1275Pettigrew RT, Galt JM, Ludgate CM, Smith AN. Clinical effects of whole-body hyperthermia in adnanced malignancy. BMJ Dec. 1974; 4(5946):679-682 .

141 Cerino LE, Ackerman E, Janes JM. Effects of heat and ultrasound on Vx-2 carcinoma in bones of rabbits: a preliminary report .

J Acoust Soc Am. 1966 Oct;40(4):916-8 .

142 Overgaard K, Overgaard J. Investigations on the possibility of a thermic tumour therapy. I. Short-wave treatment of a

–  –  –

143 von Ardenne M, von Ardenne T, Bhme G, Reitnauer PG. [Selective local hyperthermy of tumor tissue. Homogenized energy supply also to deep-seated tissues by high-performance decametric wave coil section plus dual system raster motion (author's transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1977;47(6):487-523 .

144 von Ardenne M. [Principles and 1977 concept of cancer multistep therapy. Physiological fundamentals of the new timing .

Selectotherm local hyperthermy (author's transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1978;48(6):504-20 .

145 von Ardenne M, Krger W. Combined whole-body and local hyperthermia for cancer treatment: CMT selectotherm technique .

Prog Clin Biol Res. 1982;107:705-13 .

146 Reinhold HS, Van der Zee J, Faithfull NS, Van Rhoon GC, Wike-Hooley J. Utilization of the Pomp-Siemens hyperthermia cabin. Natl Cancer Inst Monogr. 1982;61:371–375 .

147 von Ardenne M, Reitnauer PG. Amplification of the selective tumor acidification by local hyperthermia. Naturwissenschaften .

1978 Mar;65(3):159-60 .

148 von Ardenne M, Lippmann HG, Reitnauer PG, Justus J. Histological proof for selective stop of microcirculation in tumor tissue at pH 6.1 and 41 degrees C. Naturwissenschaften. 1979 Jan;66(1):59-60 .

149 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Temperature, pH value, acid load and filterability of normal human erythrocytes: in vitro studies, possible significance for hyperthermic tumor therapy. Comments on the paper by W.K. Barnikol]. Arch Geschwulstforsch. 1989;59(5):383-4 .

150 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Erythrocyte volume in man and various animals after the addition of glucose]. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1990;117(2):291-300 .

151 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Hyperacidification-induced, clear appearance of venules caused by the swelling of erythrocytes in microcirculation]. Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. 1987;114(2):273-81 .

152 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Increase of perfusion pressure at constant perfusion rate caused by low pH values]. Biomed Biochim Acta. 1989;48(4):317-23 .

153 von Ardenne M, Reitnauer PG, Hentschel C. [Glucose elevates the permeability of microcirculation vessels]. Biomed Biochim Acta. 1990;49(10):1027-37 .

154 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective inhibition of microcirculation in tumor tissue by manipulated blood pressure reduction]. Arch Geschwulstforsch. 1982;52(5):363-70 .

155 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Thrombocyte aggregation in overacidification and hyperthermia]. Arch Geschwulstforsch .

1982;52(6):443-50 .

156 von Ardenne M. [Control and usefulness of a capillary-wall switch mechanism in blood microcirculation. Recent results of oxygen multistep therapy research]. Z Gesamte Inn Med. 1986 Feb 15;41(4):85-91 .

157 von Ardenne M, Reitnauer PG. Some experimental and methodological experiences on the selective inhibition of blood microcirculation in tumor tissues as the central mechanism of the cancer multistep therapy (CMT). Arch Geschwulstforsch .

1985;55(3):177-86. Review .

158 Song CW, Kang MS, Rhee JG, Levitt SH. Vascular damage and delayed cell death in tumours after hyperthermia. Br J Cancer. 1980 Feb;41(2):309-12 .

159 Atkinson ER. Assessment of current hyperthermia technology. Cancer Res. Jun 1979;39(6 Pt 2):2313-24 .

160 Robins HI, Grossman J, Davis TE, AuBuchon JP, Dennis W. Preclinical trial of a radiant heat device for whole-body hyperthermia using a porcine model. Cancer Res. May 1983;43(5):2018-22 .

161 LeVeen HH, Wapnick S, Piccone V, Falk G, Nafis A. Tumor eradication by radiofrequency therapy. Responses in 21 patients .

JAMA. 1976 May 17;235(20):2198-200 .

162 Storm FK. Clinical RF Hyperthermia by Magnetic-Loop Induction: A New Approach to Human Cancer Therapy. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1982; 30(8): 1149-1158 .

163 Shimm DS, Cetas TC, Hynynen KH, Buechler DN, Anhalt DP, Sykes HF, Cassady JR. The CDRH helix. A phase I clinical trial. Am J Clin Oncol. 1989 Apr;12(2):110-3 .

164 Orel VE, Dzyatkovskaya NN, Romanov AV, Kozarenko TM. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors. Exp Oncol. 2007 Jun;29(2):156-8 .

165 Sugaar S, LeVeen HH. A histopathologic study on the effects of radiofrequency thermotherapy on malignant tumors of the lung. Cancer. 1979 Feb;43(2):767-83 .

166 Marmor JB, Hahn N, Hahn GM. Tumor cure and cell survival after localized radiofrequency heating. Cancer Res. 1977 Mar;37(3):879-83 .

167 Storm FK,Elliott RS, Harrison WH, Kaiser LR, Morton DL. Radio frequency hyperthermia of advanced human sarcomas. J Surg Oncol. 1981; 17(2): 91–98 .

168 Guy AW. Electromagnetic Fields and Relative Heating Patterns Due to a Rectangular Aperture Source in Direct Contact with Bilayered Biological Tissue. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1971; 16(2): 214-223 .

169 Schneider CJ, van Dijk JD, De Leeuw AA, Wust P, Baumhoer W. Quality assurance in various radiative hyperthermia systems applying a phantom with LED matrix. Int J Hyperthermia. 1994 Sep-Oct;10(5):733-47 .

170 Third international symposium: Cancer therapy by hyperthermia, drugs, and radiation. Fort Collins, Colorado. June 22-26,

1980. Natl Cancer Inst Monogr. Jun 1982; 61: 1-550 .

171 Kozin SV, Iarmonenko SP. [Hyperthermia in oncology: the state and prospects. Analytical review of Proceedings of the 4th

International Symposium on the Hyperthermic Oncology, Aarhus, Denmark, 2-6 July 1984]. Med Radiol (Mosk). Jun 1986; 31(6):

63-72 .

–  –  –

172 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues. Am J Phys Med. Dec 1954;33(6):371Schwan HP, Li K. Variations between measured and biologically effective microwave diathermy dosage. Arch Phys Med Rehabil. Jun 1955; 36(6):363-70 .

174 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues; a review and critical analysis. Am J Phys Med. Jun 1955;34(3):425-48ю .

175 Schwan HP. The biophysical basis of physical medicine. J Am Med Assoc. Jan 1956;160(3):191-7 .

176 Cleary SF (Ed.). Biological Effects and Health Implications of Microwave Radiation, Symposium proceedings (DBE 70-2) .

Bureau of Radiological Health, PHS, USDHEW (June 1970) .

177 Susskind C. The "Story" of nonionizing radiation research. Bull NY Acad Med. 1979; 55(11):1152:62 .

178 Schwan HP, Piersol GM. The absorption of electromagnetic energy in body tissues; a review and critical analysis. Am J Phys Med. Jun 1955;34(3):425-48 .

179 Stuchly MA, Athey TW, Stuchly SS, Samaras GM, Taylor G. Dielectric properties of animal tissues in vivo at frequencies 10 MHz--1 GHz. Bioelectromagnetics. 1981; 2(2):93-103 .

180 Wildervanck A, Wakim KG, HerrickandJF, Krusen FH. Certain experimental observations on a pulsed diathermy machine .

Arch Phys Med. 1959; 40:45-65 .

181 Muth, E. ber die Erscheinung der Perl schnurketten von. Emulsion Partikelchen unter Einwirkung eines Wechselfeldes .

Kolloid Z. 1927; 41: 97-102 .

182 Liebesny P. Athermic short-wave therapy. Arch. Phys. Ther. 1939; 19:736 .

183 Teixeira-Pinto AA, Nejelski L, Cutlerand J, Heller J. The behavior of unicellular organisms in an electromagnetic field. Exptl Cell Res. 1960; 10:548-64 .

184 Heller JH, Teixeira-Pinto AA. A new physical method of creating chromosomal aberrations. Nature. 1959; 183:905-6 .

185 Pohl HA. The Motion and Precipitation of Suspensoids in Divergent Electric Fields. J. Appl. Phys. 1951; 22:869 .

186 Pohl HA, Hawk I. Separation of living and dead cells by dielectrophoresis. Science. Apr 1966;152(3722):647-9 .

187 Pohl HA, Crane JS. Dielectrophoresis of cells. Biophys J. Sep 1971;11(9):711-27 .

188 Pohl HA. Dielectrophoresis, The Behaviour of Matter in Nonuniform Electric Fields. London: Cambridge University Press .

1978 .

189 Humphrey CE, Seal EH. Biophysical approach toward tumor regression in mice. Science. Aug 1959;130(3372):388-90 .

190 Althaus J. Further Observations on the Electrolytic Dispersion of Tumours. Br Med J. Nov 1875;2(776):606-8 .

191 Martin FH. Electrolysis in gynaecology; with a report of three cases of fibroid tumour sucessfully treated by the method .

JAMA. 1886;VII(4):85-90 .

192 EDITORIAL. The electropuncture treatment of aneurysm. Br Med J. Dec 1873; 667-668 .

193 Nordenstrm B. Preliminary clinical trials of electrophoretic ionization in the treatment of malignant tumours. IRCS Med Sc .

1978; 6:537 .

194 Nordenstrm B. Biologically Closed Electrical Circuits: Clinical, experimental and theoretical evidence for an additional circulatory system. Nordic Medical Publications, Stockholm, 1983 .

195 Pareilleux A, Sicard N. Lethal Effects of Electric Current on Escherichia coli. Appl Microbiol. Mar 1970; 19(3): 421–424 .

196 Blenkinsopp SA, Khoury AE, Costerton JW. Electrical enhancement of biocide efficacy against Pseudomonas aeruginosa biofilms. Appl. Environ. Microbiol. 1992; 58:3770-73 .

197 Neumann E, Rosenheck K. Permeability changes induced by electric impulses in vesicular membranes. J Membr Biol. Dec 1972; 10(3):279-90 .

198 Crowley JM. Electrical breakdown of bimolecular lipid membranes as an electromechanical instability. Biophys J. Jul 1973;13(7):711-24 .

199 Zimmermann U, Pilwat G, Riemann F. Dielectric breakdown of cell membranes. Biophys J. Nov 1974;14(11):881-99 .

200 Chang DC. Cell poration and cell fusion using an oscillating electric field. Biophys J. Oct 1989;56(4):641-52 .

201 Chang DC, Reese TS. Changes in membrane structure induced by electroporation as revealed by rapid-freezing electron microscopy. Biophys J. Jul 1990;58(1):1-12 .

202 Schwan HP. Nonthermal cellular effects of electromagnetic fields: AC-field induced ponderomotoric forces. Br J Cancer Suppl. Mar 1982;5:220-4 .

203 Hiraoka M, Jo S, Akuta K, Nishimura Y, Takahashi M, Abe M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. I. Studies on thermometry. Cancer. 1987 Jul 1;60(1):121-7 .

204 Hiraoka M, Jo S, Akuta K, Nishimura Y, Takahashi M, Abe M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. II. Effects of thermoradiotherapy. Cancer. 1987 Jul 1;60(1):128-35 .

205 Kapp DS, Fessenden P, Samulski TV, Bagshaw MA, Cox RS, Lee ER, Lohrbach AW, Meyer JL, Prionas SD. Stanford University institutional report. Phase I evaluation of equipment for hyperthermia treatment of cancer. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):75-115 .

206 Sapozink MD, Gibbs FA Jr, Gibbs P, Stewart JR. Phase I evaluation of hyperthermia equipment--University of Utah institutional report. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):117-32 .

207 Shimm DS, Cetas TC, Oleson JR, Cassady JR, Sim DA. Clinical evaluation of hyperthermia equipment: the University of Arizona Institutional Report for the NCI Hyperthermia Equipment Evaluation Contract. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):39

–  –  –

208 Shimm DS, Cetas TC, Oleson JR, Gross ER, Buechler DN, Fletcher AM, Dean SE. Regional hyperthermia for deep-seated malignancies using the BSD annular array. Int J Hyperthermia. 1988 Mar-Apr;4(2):159-70 .

209 Petrovich Z, Langholz B, Gibbs FA, Sapozink MD, Kapp DS, Stewart RJ, Emami B, Oleson J, Senzer N, Slater J, et al .

Regional hyperthermia for advanced tumors: a clinical study of 353 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Mar;16(3):601-7 .

210 Hornback NB. Is the community radiation oncologist ready for clinical hyperthermia? Radiographics. 1987 Jan;7(1):139-49 .

211 Burger FJ, Engelbrecht FM. The tolerance of tissues to heat in vitro. S Afr Med J. 1967 Feb 4;41(5):108-11 .

212 Burger FJ, Du Plessis JP, Bieler EU, Lategan PJ. Further studies on the chemical changes in the blood and tissues of rats during hyperthermia. S Afr Med J. 1972 Nov 18;46(46):1786-91 .

213 Bhuyan BK. Kinetics of cell kill by hyperthermia. Cancer Res. Jun 1979;39(6Pt2):2277-84 .

214 Robins HI, Dennis WH, Neville AJ, Shecterle LM, Martin PA, Grossman J, Davis TE, Neville SR, Gillis WK, Rusy BF. A nontoxic system for 41.8 degrees C whole-body hyperthermia: results of a Phase I study using a radiant heat device. Cancer Res. Aug 1985;45(8):3937-44 .

215 Robins HI, Woods JP, Schmitt CL, Cohen JD. A new technological approach to radiant heat whole body hyperthermia .

Cancer Lett. May 1994; 79(2): 137-45 .

216 Robins HI. Systemic Hyperthermia Oncological Working Group. 1st annual meeting, New York, N.Y., USA. June 7-8, 1994 .

Oncology. May-Jun 1995; 52(3): 260-3 .

217 von Ardenne M. Fundamentals of combating cancer metastasis by oxygen multistep immunostimulation processes. Med Hypotheses. 1985 May;17(1):47-65 .

218 von Ardenne M. [Hypotheses: The adaptation of cancer strategy to progress in tumor immunology. General cancer prevention, metastasis prevention and the combination of classical cancer therapies with O2 multistep immunostimulation]. Arch Geschwulstforsch. 1986;56(6):457-70. Review .

219 von Ardenne M. Principles and concept 1993 of the Systemic Cancer Multistep Therapy (sCMT). Extreme whole-body hyperthermia using the infrared-A technique IRATHERM 2000--selective thermosensitisation by hyperglycemia--circulatory backup by adapted hyperoxemia. Strahlenther Onkol. 1994 Oct;170(10):581-9 .

220 Valdagni R, Amichetti M, Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNMUICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 Jul;15(1):13-24 .

221 Valdagni R, Amichetti M. Report of long-term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymph nodes in stage IV head and neck patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 Jan 1;28(1):163-9 .

222 Kapp DS, Petersen IA, Cox RS, Hahn GM, Fessenden P, Prionas SD, Lee ER, Meyer JL, Samulski TV, Bagshaw MA. Two or six hyperthermia treatments as an adjunct to radiation therapy yield similar tumor responses: results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Dec;19(6):1481-95 .

223 Perez CA, Pajak T, Emami B, Hornback NB, Tupchong L, Rubin P. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1991 Apr;14(2):133-41 .

224 Emami B, Myerson RJ, Cardenes H, Paris KG, Perez CA, Straube W, Leybovich L, Mildenberger M, Kuske RR, Devineni VR, et al. Combined hyperthermia and irradiation in the treatment of superficial tumors: results of a prospective randomized trial of hyperthermia fractionation (1/wk vs. 2/wk). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24(1):145-52 .

225 Engin K, Tupchong L, Moylan DJ, Alexander GA, Waterman FM, Komarnicky L, Nerlinger RE, Leeper DB. Randomized trial of one versus two adjuvant hyperthermia treatments per week in patients with superficial tumours. Int J Hyperthermia. 1993 MayJun;9(3):327-40 .

226 Emami B, Scott C, Perez CA, Asbell S, Swift P, Grigsby P, Montesano A, Rubin P, Curran W, Delrowe J, Arastu H, Fu K, Moros E. Phase III study of interstitial thermoradiotherapy compared with interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumors. A prospectively controlled randomized study by the Radiation Therapy Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Mar 15;34(5):1097-104 .

227 Storm FK, Harrison WH, Elliott RS, Morton DL. Normal tissue and solid tumor effects of hyperthermia in animal models and clinical trials. Cancer Res. 1979 Jun;39(6 Pt 2):2245-51 .

228 Nussbaun G, Sidi J, Rouhanizadeh N, Jasmin PMC, Mabire JP, Azam G. Manipulation of central axis heating patterns with a prototype, three electrode capacitive device for deep tumor hyperthermia. IEEE Transactions on microwave theory and Techniques. 1986; 34 (5): 620-625 .

229 Endou M, Suzuki H, Nakashima Y, Nagashima K, Tabata Y, Tabata K, Imanishi Y, Ohuchi Y, Suzuki S, Arai K, Koike T, Yanagawe C. Thermal Distribution and Clinical Experience Using a Prototype, Three-Electrode Capacitive Device Jasmin

3.1000. Jpn. J. Hyperthermic Oncol. 1991; 7 (4): 400-408 .

230 Suzuki S, Arai K, Arai H, Kamiji I, Nakanishi M, Kushiro H, Fukushima M, Murakami M, Koike T. Clinical experience with Jasmin 3.1000 on gastroenterological cancer. 53 3 305-311,1993) .

231 Migeod F. THE EFFECTS OF HIGH FREQUENCY HYPERTHERMIA & COMBINED THERMO-CHEMOTHERAPY IN

PLEURAL EFFUSIONS & ASCITES. 22nd International Clinical Hyperthermia Society, September 23, 1999 Marina Del Rey, Los Angeles, CA, USA .

232 Turner PF, Tumeh A, Schaefermeyer T. BSD-2000 approach for deep local and regional hyperthermia: physics and technology. Strahlenther Onkol. 1989 Oct;165(10):738-41 .

–  –  –

233 Turner PF, Schaefermeyer T. BSD-2000 approach for deep local and regional hyperthermia: clinical utility. Strahlenther Onkol. 1989 Oct;165(10):700-4 .

234 Wust P, Fhling H, Helzel T, Kniephoff M, Wlodarczyk W, Mnich G, Felix R. Design and test of a new multi-amplifier system with phase and amplitude control. Int J Hyperthermia. 1998 Sep-Oct;14(5):459-77 .

235 Feldmann HJ, Molls M, Krmplemann S, Stuschke M, Sack H. Deep regional hyperthermia: comparison between the annular phased array and the sigma-60 applicator in the same patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Apr 30;26(1):111-6 .

236 Sapozink MD, Joszef G, Astrahan MA, Gibbs FA Jr, Petrovich Z, Stewart JR. Adjuvant pelvic hyperthermia in advanced cervical carcinoma. I. Feasibility, thermometry and device comparison. Int J Hyperthermia. 1990 Nov-Dec;6(6):985-96 .

237 Turner PF. Deep heating of cylindrical or elliptical tissue masses. Natl Cancer Inst Monogr. 1982;61:493-495 .

238 Iskander MF, Turner PF, DuBow JB, Kao J. Two-dimensional technique to calculate the EM power deposition pattern in the human body. J Microw Power. 1982 Sep;17(3):175-85 .

239 Guy AW. Analyses of Electromagnetic Fields Induced in Biological Tissues by Thermographic Studies on Equivalent Phantom Models. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1971; 16(2): 205-214 .

240 Bachem A, Reed CI. The penetration of light through human skin. Amer J Physiol. 1931;97:86–91 .

241 Malten H. Die Lichttherapie. Mnchen: Bergmann. 1926:40–60 .

242 Wust P, Riess H, Hildebrandt B, Lffel J, Deja M, Ahlers O, Kerner T, von Ardenne A, Felix R. Feasibility and analysis of thermal parameters for the whole-body-hyperthermia system IRATHERM-2000. Int J Hyperthermia. Jul-Aug 2000;16(4):325-39 .

243 http://www.heckel-medizintechnik.de/en/hyperthermia/products.shtml 244 von Ardenne A, Wehner H. Extreme Whole-Body Hyperthermia with Water-Filtered Infrared-A Radiation. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:228-238 .

245 Marchal C, Bey P, Jacomino JM, Hoffstetter S, Gaulard ML, Robert J. Preliminary technical, experimental and clinical results of the use of the HPLR 27 system for the treatment of deep-seated tumours by hyperthermia. Int J Hyperthermia. 1985; 1(2):105Myerson RJ, Scott CB, Emami B, Sapozink MD, Samulski TV. A phase I/II study to evaluate radiation therapy and hyperthermia for deep-seated tumours: a report of RTOG 89-08. Int J Hyperthermia. 1996 Jul-Aug;12(4):449-59 .

247 Scott R, Gillespie B, Perez CA, Hornback NB, Johnson R, Emami B, Bauer M, Pakuris E. Hyperthermia in combination with definitive radiation therapy: results of a Phase I/II RTOG Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 Sep;15(3):711-6 .

248 Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 1: Biology, Physiology, and Physics. Berlin, Sprinder, 1995 .

249 Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 2: Clinical Applications. Berlin, Sprinder, 1996. - 420 p .

250 Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, van der Zee J, van Putten WL, van Rhoon GC, van Dijk JD, Gonzlez Gonzlez D, Liu FF, Goodman P, Sherar M. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jul 1;35(4):731-44 .

251 van der Zee J, de Bruijne M, Mens JWM, Ameziane A, Broekmeyer-Reurink MP, Drizdal T, Linthoest M, van Rhoon GC .

Reirradiation combined with hyperthermia in breast cancer recurrences: Overview of experience in Erasmus MC. Int. J .

Hyperthermia, October 2010; 26(7): 638–648 .

252 Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, Arcangeli G, Dahl O, Mella O, Bentzen SM. Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia. 1996 Jan-Feb;12(1):3-20 .

253 Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD, Chang S, Weaver KA, Spry L, Malec MK, Lamb SA, Voss B, Davis RL, Wara WM, Larson DA, Phillips TL, Gutin PH. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/- hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15;40(2):287-95 .

254 van der Zee J, Gonzlez Gonzlez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000 Apr 1;355(9210):1119-25 .

255 Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, Mutch DG, Lockett MA. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 May 1;41(2):307-17 .

256 Franckena M, Stalpers LJ, Koper PC, Wiggenraad RG, Hoogenraad WJ, van Dijk JD, Wrlm-Rodenhuis CC, Jobsen JJ, van Rhoon GC, van der Zee J. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Mar 15;70(4):1176Epub 2007 Sep 19 .

257 Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko VV, Tanaka Y, Sawada S. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001 Mar-Apr;17(2):97-105 .

258 Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D, Sanders LL, Dewhirst MW. Randomized Trial of Hyperthermia and Radiation for Superficial Tumors. J Clin Oncol 2005; 23(13): 3079-85 .

259 Bakhshandeh A, Bruns I, Traynor A, Robins HI, Eberhardt K, Demedts A, Kaukel E, Koschel G, Gatzemeier U, Kohlmann T, Dalhoff K, Ehlers EM, Gruber Y, Zumschlinge R, Hegewisch-Becker S, Peters SO, Wiedemann GJ. Ifosfamide, carboplatin and

–  –  –

etoposide combined with 41.8 degrees C whole body hyperthermia for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer. Mar 2003;39(3):339-45 .

260 Bakhshandeh A, Wiedemann G, Zabel P, Dalhoff K, Kohlmann T, Zumschlinge R, Penzel D, Wagner T, Peters S .

Randomized trial with ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide) plus whole body hyperthermia versus ICE chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) .

Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 7288 .

261 Hildebrandt B, Hegewisch-Becker S, Kerner T, Nierhaus A, Bakhshandeh-Bath A, Janni W, Zumschlinge R, Sommer H, Riess H, Wust P; German Interdisciplinary Working Group on Hyperthermia. Current status of radiant whole-body hyperthermia at temperatures 41.5 degrees C and practical guidelines for the treatment of adults. The German 'Interdisciplinary Working Group on Hyperthermia'. Int J Hyperthermia. Mar 2005;21(2):169-83 .

262 von Ardenne M. Utilization of pH-dependent membrane changes of blood cells for the selective occlusion of the vasculature in cancer tissues. J Electroanalyt Chem Interfacial Electrochem. 1980; 116: 255-266 .

263 Schem BC, Roszinski S, Krossnes BK, Mella O. Timing of hypertonic glucose and thermochemotherapy with 1-(4-amino-2methylpyrimidine-5-yl) methyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea (ACNU) in the BT4An rat glioma: relation to intratumoral pH reduction and circulatory changes after glucose supply. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Sep 1995;33(2):409-16 .

264 van der Zee J, Vujaskovic Z, Kondo M, Sugahara T. The Kadota Fund International Forum 2004 - Clinical group consensus .

Int J Hypethermia, 2008; 24(2): 111-122 .

265 Wust P, Fahling H, Wlodarczyk W, et al. Antenna arrays in the SIGMA-Eye applicator: interactions and transforming networks. Med Phys. 2001;28:1793–805 .

266 Seebass M, Beck R, Gellermann J, Nadobny J, Wust P. Electromagnetic phased arrays for regional hyperthermia—optimal frequency and antenna arrangement. Int J Hyperthermia.2001;17:321–336 .

267 Gellermann J, Hildebrandt B, Issels R, Ganter H, Wlodarczyk W, Budach V, Felix R, Tunn PU, Reichardt P, Wust P .

Noninvasive magnetic resonance thermography of soft tissue sarcomas during regional hyperthermia: correlation with response and direct thermometry. Cancer. Sep 2006;107(6):1373-82 .

268 Gellermann J, Wlodarczyk W, Hildebrandt B, Ganter H, Nicolau A, Rau B, Tilly W, Fhling H, Nadobny J, Felix R, Wust P .

Noninvasive magnetic resonance thermography of recurrent rectal carcinoma in a 1.5 Tesla hybrid system. Cancer Res. Jul 2005;65(13):5872-80 .

269 Canters RA, Franckena M, van der Zee J, van Rhoon GC. Optimizing deep hyperthermia treatments: are locations of patient pain complaints correlated with modelled SAR peak locations?. Phys Med Biol. Jan 2011;56(2):439-51 .

270 Fatehi D. Technical Quality of Deep Hyperthermia Using the BSD-2000. Uitgeverij Box Press, Oisterwijk, the Netherlands, 2007 .

271 Szasz A, Szasz N, Szasz O (2010) Oncothermia – Principles and Practices, Springer, Heidelberg .

272 Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jan 1;61(1):145-53 .

273 Mitsumori M, Zhi-Fan Z, Oliynychenko P, Park JH, Choi IB, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency. Int J Clin Oncol. 2007 Jun;12(3):192-8. Epub 2007 Jun 27 .

274 Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy. Int J Hyperthermia. 2005 Dec;21(8):779-90 .

275 Iwata K, Shakil A, Hur WJ, Makepeace CM, Griffin RJ, Song CW. Tumour pO2 can be increased markedly by mild hyperthermia. Br J Cancer Suppl. 1996 July; 27: S217–S221 .

276 Jones EL, Marks LB, Prosnitz LR. Point: Hyperthermia with radiation for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw .

2007 Mar;5(3):339-44 .

277 McCormick B. Counterpoint: Hyperthermia with radiation therapy for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw. Mar 2007;5(3):345-8 .

278 Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC, Abdel-Rahman S, Daugaard S, Salat C, Wendtner CM, Vujaskovic Z, Wessalowski R, Jauch KW, Drr HR, Ploner F, Baur-Melnyk A, Mansmann U, Hiddemann W, Blay JY, Hohenberger P. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):561-70 .

279 Lindner LH, Issels RD. Hyperthermia in soft tissue sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2011 Mar 1. [Epub ahead of print] .

280 Kelleher DK, Vaupel P. Vascular effects of localized hyperthermia. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:94-104 .

281 Kelleher DK, Vaupel P. No sustained improvement in tumor oxygenation after localized mild hyperthermia. Adv Exper Med Biol. 2010; 662(4);393-398 .

282 Sun X, Li XF, Russell J, Xing L, Urano M, Li GC, Humm JL, Ling CC. Changes in tumor hypoxia induced by mild temperature hyperthermia as assessed by dual-tracer immunohistochemistry. Radiother Oncol. Aug 2008; 88(2):269-276 .

283 Griffin RJ, Corry PM. Commentary on classic paper in Hyperthermic Oncology “Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures” Song, CW et al. 1996. Int J Hyperthermia. March 2009; 25(2):96–98 .

–  –  –

284 Song CW, Shakil A, Osborn JL, Iwata K. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures. Int J Hyperthermia. Mar 2009; 25(2):91-95(5) .

285 de Bruijne M, van der Holt B, van Rhoon GC, van der Zee J. Evaluation of CEM43 degrees CT90 thermal dose in superficial hyperthermia: a retrospective analysis. Strahlenther Onkol. 2010 Aug;186(8):436-43. Epub 2010 Jul 29 .

286 Sahinbas H. Report on pre-clinical study of Celsius TCS hyperthermia machine. Parmenides Arzte GmbH Dr. Sahinbas & Kollegen, 29.11.2011. Private communication .

287 Lagendijk JJ. A new coaxial TEM radiofrequency/microwave applicator for non-invasive deep-body hyperthermia. J Microw Power. 1983 Dec;18(4):367-75 .

288 Suvernev AV, Ivanov GV, Efremov AV, Tchervov R. Whole Body Hyperthermia at 43.5-44°C: Dreams or Reality?. In:

Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006: 219-228 .

Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:228-238 .

Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:228-238 .

Fenn AJ. Adaptive Phased Array Thermotherapy for Cancer. Artech House, 2009 – 226 р .

Ryan TP, Society of Photo-optical Instrumentation Engineers. Thermal treatment of tissue: energy delivery and assessment IV : 20-21 January 2007, San Jose, California, USA. SPIE, 08.02.2007 – 272 р .

293 van Rhoon GC, van der Zee J. Hyperthermia a Treatment for Cancer: Maturation of its Clinical Application. Polish J Environ Stud 2006; 15(4A): 11-15 .

Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 1: Biology, Physiology, and Physics. Berlin, Sprinder, 1995. P. 213 295 Brizel DM. Where there's smoke, is there fire? Int J Hyperthermia, 1998:14(6);593-4 .

296 US Food and Drug Administration. Inspection Technical Guide: Diathermia. 1973 .

http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm071626.htm 297 Al-Mandeel MM, Watson T. The thermal and nonthermal effects of high and low doses of pulsed short wave therapy (PSWT) .

Physiother Res Int. Dec 2010;15(4):199-211 .

298 Endoscopic Treatment of Inoperable Rectal Cancer With the EndoVe System (MITA-EndoVe). Phase I Clinical Trial No .

NCT01172860. 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01172860 .

299 Hofmann GA, Rabussay DP, Zhang Z. Electrode apparatus and method for the delivery of drugs and genes into tissue. US Patent No. 6,748,265 B2. 2004 .

http://www.google.com/patents/download/6748265_Electrode_apparatus_and_method_f.pdf?id=tGISAAAAEBAJ&output=pdf&si g=ACfU3U1LShqoYAtk85Qlt1o8HbPqx24b0g&source=gbs_overview_r&cad=0 300 http://www.presstv.ir/detail/175591.html 301 III phase Clinical Trial No NCT00916409. Effect of NovoTTF-100A Together With Temozolomide in Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme (GBM). 2009. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00916409 302 Wascher RR, Williams D, Bouldin FE. Magnetic field device and method for inhibiting angiogenesis and retarding growth rates of tumors in mammals. US Patent No. 6,083,149. 2000. http://www.pat2pdf.org/patents/pat6083149.pdf 303 Schroeppel EA, Kroll MW. Implantable device and method for the electrical treatment of cancer. US patent No. 6,738,663, May 18, 2004. 2004. http://www.google.com/patents/about?id=4XUSAAAAEBAJ&dq=US+6738663 304 Phillips JL. Effects of electromagnetic field exposure on gene transcription. J Cell Biochem. Apr 1993;51(4):381-6 .

305 Blank M, Goodman R. DNA is a fractal antenna in electromagnetic fields. Int J Radiat Biol. Apr 2011;87(4):409-15. Epub 2011 Feb 28 .

306 Blank M, Goodman R. Electromagnetic fields stress living cells. Pathophysiology. Aug 2009;16(2-3):71-8. Epub 2009 Mar 5 .

307 Astumian RD. Stochastic Conformational Pumping: A Mechanism for Free-Energy Transduction by Molecules. Annu Rev Biophys. 2010 Jul 21. [Epub ahead of print] .

308 Robertson B, Astumian RD. Michaelis-Menten equation for an enzyme in an oscillating electric field. Biophys J. Oct 1990;

58(4): 969–974 .

309 Xie TD, Tsong TY. Study of mechanisms of electric field-induced DNA transfection. II. Transfection by low-amplitude, lowfrequency alternating electric fields. Biophys J. Oct 1990;58(4):897-903 .

310 Torgomyan H, Tadevosyan H, Trchounian A. Extremely high frequency electromagnetic irradiation in combination with antibiotics enhances antibacterial effects on Escherichia coli. Curr Microbiol. Mar 2011;62(3):962-7. Epub 2010 Nov 16 .

311 Simk M. Cell type specific redox status is responsible for diverse electromagnetic field effects. Curr Med Chem .

2007;14(10):1141-52 .

312 Barbault A, Costa FP, Bottger B, Munden RF, Bomholt F, Kuster N, Pasche B. Amplitude-modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer: discovery of tumor-specific frequencies and assessment of a novel therapeutic approach. J Exp Clin Cancer Res. Apr 2009;28:51 .

313 Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, Schatzberger R, Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. May 2004;64(9):3288-95 .

314 Kirson ED, Dbal V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, Mordechovich D, Steinberg-Shapira S, Gurvich Z, Schneiderman R, Wasserman Y, Salzberg M, Ryffel B, Goldsher D, Dekel E, Palti Y. Alternating electric fields arrest cell

–  –  –

proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 2007;104(24):10152-7. Epub 2007 Jun 5 .

315 Kirson ED, Dbal V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, Mordechovich D, Steinberg-Shapira S, Gurvich Z, Schneiderman R, Wasserman Y, Salzberg M, Ryffel B, Goldsher D, Dekel E, Palti Y. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 2007;104(24):10152-7. Epub 2007 Jun 5 .

316 Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Modified cell proliferation due to electrical currents. Med Biol Eng Comput. Jul 1992;30(4):CE21-8 .

317 Kaiser DF. Theoretical physics and biology: non-linear dynamics and signal amplification - relevant for EMF interaction with biological systems?. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006;22-23 .

318 Adair RK. Biophysical limits on athermal effects of RF and microwave radiation. Bioelectromagnetics. 2003 Jan;24(1):39-48 .

319 Baan R, Grosse Y, Lauby-Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Islami F, Galichet L, Straif K;

WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. Carcinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields. Lancet Oncol. 2011 Jul;12(7):624-6 .

320 Lscher W, Mevissen M. Animal studies on the role of 50/60-Hertz magnetic fields in carcinogenesis. Life Sci .

1994;54(21):1531-43 .

321 Mevissen M, Lerchl A, Szamel M, Lscher W. Exposure of DMBA-treated female rats in a 50-Hz, 50 microTesla magnetic field: effects on mammary tumor growth, melatonin levels, and T lymphocyte activation. Carcinogenesis. May 1996;17(5):903-10 .

322 Harland JD, Liburdy RP. Environmental magnetic fields inhibit the antiproliferative action of tamoxifen and melatonin in a human breast cancer cell line. Bioelectromagnetics. 1997;18(8):555-62 .

323 Girgert R, Schimming H, Krner W, Grndker C, Hanf V. Induction of tamoxifen resistance in breast cancer cells by ELF electromagnetic fields. Biochem Biophys Res Commun. Nov 2005;336(4):1144-9 .

324 Repacholi MH, Greenebaum B. Interaction of static and extremely low frequency electric and magnetic fields with living systems: health effects and research needs. Bioelectromagnetics. 1999;20(3):133-60 .

325 Barbault A, Costa FP, Bottger B, Munden RF, Bomholt F, Kuster N, Pasche B. Amplitude-modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer: discovery of tumor-specific frequencies and assessment of a novel therapeutic approach. J Exp Clin Cancer Res. Apr 2009;28:51 .

326 Jimnez-Garca MN, Arellanes-Robledo J, Aparicio-Bautista DI, Rodrguez-Segura MA, Villa-Trevio S, Godina-Nava JJ .

Anti-proliferative effect of extremely low frequency electromagnetic field on preneoplastic lesions formation in the rat liver. BMC Cancer. Apr 2010;10:159 .

327 Gaestel M. Biological monitoring of non-thermal effects of mobile phone radiation: recent approaches and challenges. Biol Rev Camb Philos Soc. Aug 2010;85(3):489-500. Epub 2010 Dec 15 .

328 Hardell L, Sage C. Biological effects from electromagnetic field exposure and public exposure standards. Biomed Pharmacother. Feb 2008;62(2):104-9. Epub 2007 Dec 31 .

329 COMAR technical information statement: expert reviews on potential health effects of radiofrequency electromagnetic fields and comments on the bioinitiative report. Health Phys. Oct 2009;97(4):348-56 .

330 Girgert R, Grndker C, Emons G, Hanf V. Electromagnetic fields alter the expression of estrogen receptor cofactors in breast cancer cells. Bioelectromagnetics. Apr 2008;29(3):169-76 .

331 Girgert R, Emons G, Hanf V, Grndker C. Exposure of mcf-7 breast cancer cells to electromagnetic fields up-regulates the plasminogen activator system. Int J Gynecol Cancer. Apr 2009;19(3):334-8 .

332 Girgert R, Hanf V, Emons G, Grndker C. Signal transduction of the melatonin receptor MT1 is disrupted in breast cancer cells by electromagnetic fields. Bioelectromagnetics. Apr 2010;31(3):237-45 .

333 Novikov VV, Novikov GV, Fesenko EE. Effect of weak combined static and extremely low-frequency alternating magnetic fields on tumor growth in mice inoculated with the Ehrlich ascites carcinoma. Bioelectromagnetics. Jul 2009;30(5):343-51 .

334 Berg H, Gnther B, Hilger I, Radeva M, Traitcheva N, Wollweber L. Bioelectromagnetic field effects on cancer cells and mice tumors. Electromagn Biol Med. Dec 2010;29(4):132-43 .

335 Wen J, Jiang S, Chen B. The effect of 100Hz magnetic field combined with X-ray on hepatoma-implanted mice .

Bioelectromagnetics. May 2011;32(4):322-4. doi: 10.1002/bem.20646. Epub 2011 Feb 22 .

336 Glaser R. "Non-thermal" effects of RF-fields as a possible reaction of molecular thermopeceptors?. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems .

Rostock, Germany, 11-13 September 2006;30 .

337 Wrobel G, Wienand A, Boheim G. Radiofrequency energy absorption by planar lipid bilayers and membranes doped with ionchannel oligopeptides. Workshop “Proposed Mechanisms for the Interaction of RF-Signals with Living Matter”, Demodulation in Biological Systems. Rostock, Germany, 11-13 September 2006;27-28 .

338 Leszczynski D, Meltz ML. Questions and answers concerning applicability of proteomics and transcriptomics in EMF research. Proteomics. 2006 Sep;6(17):4674-7 .



Pages:   || 2 |


Похожие работы:

«Оглавление Благодарности Введение Зачем.нужна.командная.строка? О.чем.эта.книга Кому.адресована.эта.книга Что.дается.в.этой.книге Как.читать.эту.книгу Предварительные.условия Часть I. Командная оболочка Глава 1. Что такое командная оболочка Эмуляторы.терминалов Первые.удары.по.клавишам История.команд. У...»

«АКАДЕМИЯ НАУК СССР И Н СТИТУТ В О СТ О К О В ЕД ЕН И Я ТЮРКОЛОГИЧЕСКИЙ СБОРНИК И З Д А Т Е Л Ь С Т В О "Н АУКА" ГЛ АВН АЯ РЕД АК Ц И Я ВОСТОЧН ОЙ Л И ТЕРАТУРЫ М О С К В А 1978 А. Д. Нотчее К ИСТОРИИ РАБСТВА В ОСМАНСКОЙ ИМПЕРИИ. СИСТЕМА ДЕВШИРМЕ Османская империя.в средние века, как извест...»

«УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ ГУМАНИТАРНЫЕ НАУКИ 2016, Т. 158, кн. 1 ISSN 1815-6126 (Print) С. 14–26 ISSN 2500-2171 (Online) УДК 821.581+81'25 КИТАЙСКАЯ ЛИТЕРАТУРА В ИНТЕРПРЕТАЦИЯХ И ПЕРЕВОДАХ Л.З. ЭЙДЛИНА Р.Ф. Бекметов1, Шуцзюань Чжан2 Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань, 420008, Рос...»

«Секция 2 Средства автоматизации и визуализации имитационного моделирования ПРАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ИМИТАЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ Imitak Project К. М. Максимов, В. М. Максимов (Москва) Программные продукты семейства Имитак широко известны специалистам, занимающимся им...»

«Лев ЛЕОНОВ. "Конец диктатуры" ("Приднестровье. История одной ошибки". Книга третья. Часть третья.) Содержание Лев ЛЕОНОВ. "Конец диктатуры" “Обосрались” (18+) Очередная свинья приднестровцам А если...»

«Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение " Средняя школа №15 города Евпатории Республики Крым" 297400, Республика Крым, Российская Федерация, г. Евпатория, ул. Полтавская,8 (+736569) 5-08-15,5-17-04 E-mail: school-15@mail.ru "Рассмотрено" "Утверждаю" на заседании педагогического директор МБОУ "СШ№15" совета № 1 О.С.Соболева пр...»

«269 Байдуж М. И. Городская демонология в постсоветский период * М. И. Байдуж Городская демонология в постсоветский период. Исследования в области городской культуры в последнее время получили определенную популярность в историко-антропологических дисциплинах....»

«09.01.2007 WAP-сайт Создан WAP-сайт научной библиотеки ТОГУ, на котором доступна следующая информация: режим работы залов электронной информации; последние новости; список основных библиотечных услуг. 18.01.2007 Библиографические базы данных ГПНТБ СО РАН В фо...»

«ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ ОТЧЕТ Открытое акционерное общество "Газпромнефть Московский НПЗ" Код эмитента: 00084-A за 1 квартал 2013 г. Место нахождения эмитента: 109429 Россия, г . Москва, Капотня, 2 квартал, д. 1, корп. 3 Информация, содержащаяся в настоящем ежеквартальном отчете, по...»

«КРИТИКА И БИБЛИОГРАФИЯ КРИТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ M. Н. Н о в и к о в ЖУРНАЛ "SCHWEIZERISCHES RCHIV FOR VOLKSKUNDE" И НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ШВЕЙЦАРСКОЙ ЭТНОГРАФИИ История развития и современное состояние зарубежной этнографической науки в последнее время неоднократно становились пр...»

«АКАДЕМИЯ НАУК СССР ГЕОГРАФИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО СССР ВОСТОЧНАЯ КОМИССИЯ СТРАНЫ И НАРОДЫ ВОСТОКА П од общей р е д а к ц и е й члена-корреспондента АН СССР Д. А ОЛЬДЕРОГГЕ ВЫПУСК X СРЕДНЯЯ И ЦЕНТРАЛЬНАЯ АЗИЯ ГЕО ГРАФ И Я, ЭТН ОГРАФ ИЯ, ИСТОРИЯ ИЗДАТЕЛЬСТВО " НАУКА" Главная редакция восточной литературы Москва 1971 Е. А. Мо...»

«РЕВИЗИЯ ВОЛЫНСКИХ МЫТ И ОСОБЕННОСТИ ДОКУМЕНТАЛЬНОГО СОСТАВА КНИГИ ЛИТОВСКОЙ МЕТРИКИ № 22 (1547 Г.) Владимир Полищук Лейтмотив данной работы – увидеть целостность текста книги ЛМ № 22 в событийном пространстве ВКЛ. Постараться увидеть событие не только в некой фактической данности, представленной к...»

«Давыдов Олег Борисович ДИАЛЕКТИКА ТОЖДЕСТВА И РАЗЛИЧИЯ СУБЪЕКТИВНОСТИ В ФИЛОСОФИИ Г. В. Ф. ГЕГЕЛЯ Автором дается развернутая картина субъективной реальности в гегелевской системе, которая является одним из важнейших моментов как для понимания системы данной философии, так и для и...»

«UNLIMITED SPANISH текст helping you to speak fluently El Podcast de Unlimited Spanish USP 038: Salvador Dal. Contexto. 038: Сальвадор Дали. Контекст. Creo que me voy a dejar un largo bigote! Думаю, что я отпущу длинные усы! Este es el podcast de Unlimited Spanish, con scar. Это подкаст Unlimited Spanish с Оскаром...»

«Для немедленной публикации: ГУБЕРНАТОР ЭНДРЮ М. КУОМО 6/05/2016 г. (ANDREW M. CUOMO) Штат Нью-Йорк | Executive Chamber Эндрю М. Куомо (Andrew M. Cuomo) | Губернатор ГУБЕРНАТОР КУОМО (CUOMO) П...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА" ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНОГО ИСПЫТАНИЯ по образовательной программе высшего образования – программе подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре ФГБОУ ВО "ОГУ имени...»

«Вестник Томского государственного университета. История. 2016. № 3 (41) УДК 94(47).084.8(470.61) DOI 10.17223/19988613/41/7 Е.Ф. Кринко, А.А. Черкасов "ЛЕДОВЫЕ РЕЙДЫ" СОВЕТСКИХ ДИВЕРСАНТОВ: ДЕЙСТВИЯ ОПЕРАТИВНОЙ ИН...»

«MynuqrauaJrbHorofiro.qxegroro o6uleo6pa:onarenbHoro yrrpex{AeHufl'cpe4Hfl,l Ng1 r. fluayn IuKoJIa odu{eo6pa3oBareJlbllat MyHI4III{ilaJIbItoropafi owa-flHaynscnuiapafi ow Pecuy6.nuru FaruxoprocraH ? CornacosaHo Pacciuorpeno flpegce4areJlb ',r:. Ha {IeAafofl{r{ecKoM coB...»

«г. Минск, пл. Свободы 23, офис 35а +375 33 328 38 08 МТС +375 29 328 38 07 Vel +375 17 226 03 95 Городской Казбеги – Казбек – крепость Ананури – Тбилиси – Мцхета – Боржоми* – Гянджа – Баку – Гобустан* – Атешгях* – Янардаг* – Дири-Баба – Джумамеч...»

«Институт экономики, управления и права (г. Казань) Главная редакция книги "Память" Посвящается 70-летию Сталинградской битвы Великая Отечественная война советского народа: история и современность Материалы Всероссийской научно-практической конференции 2 февраля 2013 г. Казань Познание УДК 940(47)084.8 ББК 63.3(2)622 В27 Печатаетс...»







 
2019 www.mash.dobrota.biz - «Бесплатная электронная библиотека - онлайн публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.